IMMUNITE

Le système immunitaire comprend 3 niveaux 

Le premier niveau est celui des barrières. Niveau I

  • La barrière cutanée et le sébum. La peau fait environ 2 mètres carrés
  • La barrière pulmonaire constituée du mucus bronchique avec l’escalator muco-ciliaire”. L’épithélium respiratoire fait 2 mètres carrés. Les alvéoles pulmonaires environ 130 mètres carrés
  • La barrière digestive constituée de la flore intestinale, les jonctions serrée de l’épithélium intestinal. Le barrière intestinale fait environ 1000 mètres carrés. Le Leaky Gut c’est la destruction de cette barrière et passage des molécules étrangères parfois des germes dans le sang
  • Les mucus acides de l’estomac , et les peptides antimicrobiens , la cavité buccale.
  • Enfin une barrière au niveau de la muqueuse génitale vagin.

Le deuxième niveau est l’immunité innée. Niveau II

Il se met en marche lorsqu’un ennemi pénètre dans le territoire , c’est à dire lorsque une barrière est rompue.L’immunité innée parce que naturelle non spécifique .

Il faut répondre par trois éléments

  • La reconnaissance
  • L’élimination
  • La communication

Les cellules qui constituent l’immunité innée sont

  • Les cellules dendritiques
  • les macrophages
  • Les polynucléaires

Lorsque l’ennemie est rentré dans le territoire,la guerre se déclenche. Les cellules , les cytokines/chimiokines et les facteurs solubles rentrent en action.

Les systèmes immunitaires innés et adaptatifs se sont développés selon le principe que seuls les vrais prédateurs ennemis sont capables de traverser les barrières .

Le troisième niveau est l’immunité adaptative. Niveau III

  • Là ou se trouve la grande partie de l’action évolutive
  • Dépend du contact entre les cellules hôtes et les antigènes (anticorps generation: anti/gene )
  • deux catégories principales de réponses: immunité humorale et immunité cellulaire
  • L’immunité adaptative utilise les mêmes armes que l’immunité innée

 

LES CELLULES DE DEFENSE IMUNITAIRE

A- Les cellules de la réponse immunitaire innée

I – Les phagocytes

  •  Le monocyte
  •  Le macrophage
  •  La cellule dendritique
  •  Les polynucléaires ou granulocytes

II- Les cellules NK

III- Les mastocytes

IV- Les cellules résidentes

 

B- Les cellules de la réponse immunitaire adaptative

I- Le lymphocyte B

II- Le lymphocyte T

 

C-Cellules à l’interface entre les deux systèmes

I- La cellule NK

II- Le lymphocyte T γ-δ

 

D- Les organes et tissus lymphoïdes

I- Organes lymphoïdes primaires

  •  La moelle osseuse
  •  Le thymus

II-Organes lymphoïdes secondaires

  • Les ganglions lymphatiques
  • La rate
  • Les amygdales
  • Les plaques de Peyer

 

QUELQUES PRECISIONS

Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocytose des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose. Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires.

Le monocyte

Le monocyte est une cellule sanguine immature de la famille des leucocytes, qui provient de la moelle osseuse. Cette cellule se différencie une fois dans les tissus où elles résideront, et sera ainsi à l’origine des macrophages et des cellules dendritiques.

Le macrophage

Le macrophage est la cellule phagocytaire par excellence qui provient de la différenciation des monocytes. Il joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène, mais de manière beaucoup plus occasionnelle que les cellules dendritiques, il présente donc les molécules de classe 2 du CMH .Complexe majeur d’histocompatibilié

Un des rôles principal des macrophages est le nettoyage de l’organisme, dont des corps apoptotiques et nécrotiques, les poussières et les agents pathogènes. Ils se doivent donc d’être ubiquitaires au sein de l’organisme (tissus conjonctifs, foie, tissus nerveux, poumons, plasma, rate, …). Les macrophages résidents portent chacun une appellation caractéristique suivant le tissu dans lequel il se trouve : les cellules de Kupffer dans le foie, les cellules microgliales dans les tissus nerveux, les macrophages alvéolaires dans les poumons…

s macrophages présentent les récepteurs membranaires CD4B7 et CCR5pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

La cellule dendritique (CD)

La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle a deux origines, soit myéloïde en dérivant du monocyte, soit lymphoïde.

La cellule dendritique a différent rôle dans la réponse immunitaire :

  • Elle joue le rôle de cellule phagocytaire et de cellules présentatrice d’antigène, lui permettant d’activer les lymphocytes (B et T) présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Elle a donc un rôle principal dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative. En effet une fois l’antigène phagocyté et présenté, la cellule dendritique quitte sont lieu de résidence et migre vers les organes lymphoïdes secondaires. Au niveau de l’épiderme elle est capable de s’insérer entre les cellules épithéliales et ceci car elle exprime les mêmes molécules d’adhérences que celles présentent au niveau des jonctions intercellulaires (occludines…)
  • Au niveau du thymus elle joue un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T

Les cellules dendritiques présentent pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les récepteurs membranaires CD4B7 et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

Les polynucléaires ou granulocytes

Les polynucléaires ou granulocytes sont des leucocytes ayant pour origine la moelle osseuse. Attention leur appellation « polynucléaire » est a due à une erreur historique, en effet ces cellules ne sont pas polynucléées mais présentent des noyaux polylobés. On en distingue trois types : les neutrophiles, les basophiles et les acidophiles, qui portent leur qualificatif de la propriété de leur cytoplasme et qui présentent des rôles distinct.

  • Les polynucléaires neutrophiles sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle principal dans la phagocytose et sont attirés sur le lieu de l’infection par les chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les polynucléaires neutrophiles meurent suite à la phagocytose.
  • Les polynucléaires basophiles sont les moins nombreux et jouent un rôle essentiel dans l’allergie. En effet, lorsqu’ils rentrent en contact avec un allergènes ils déversent le contenu de leurs granulations, dont de l’histamine qui active la réaction inflammatoire. Dans leurs granulations on trouve également de l’héparine qui empêchera la coagulation sanguine et qui augmentera la perméabilité des capillaires, augmentant la réaction inflammatoire et facilitant la diapédèse.
  • Les polynucléaires acidophiles (ou éosinophiles) ont une action antiparasitaire en déversant sur eux le contenu de leurs granules, et jouent un rôle mineur dans l’allergie.

LA CELLULE NK : NATURAL KILLER

La cellule NK fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG).Elle ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56.

La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les molécules de classe 1 du CMH,et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :

  • des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme.
  • des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.

La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où sont nom de cellule « Natural Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».

La cellule NK exprime également :

  • Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaire à la transmission du signal intracellulaire.
  • Des récepteurs RFC qui sont des récepteurs reconnaissant les fragments constants (Fc) des anticorps Ig-G. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Ces récepteurs RFC ne sont autre que le CD16.

 

LE THYMUS

Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé dans la partie antéro-supérieur du médiastin (cavité thoracique), qui va croître jusqu’à la puberté puis diminuer par la suite mais sans disparaître totalement. Il joue un rôle primordial dans la différenciation des lymphocytes T, mais ce n’est pas le seul organe à avoir cette propriété ; en effet d’autres tissus ont la capacité de réaliser la différenciation des LT mais dans de moindre mesure, notamment au niveau de l’épithélium digestif (cf. Plaques de Peyer dans la suite de ce cours).

Dans le thymus on trouve différents types de cellules :

  • Des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans lasélection négative des lymphocytes T.
  • Des thymocytes qui correspondent aux cellules lymphoïdes immatures provenant de la moelle et qui prennent cette appellation en arrivant dans le thymus et jusqu’à ce qu’elles en sortent.
  • Des cellules épithéliales qui forment la trame dans laquelle va se loger les thymocytes et qui sécrètent des facteurs nécessaire à la différenciation des thymocytes. En effet les cellules épithéliales forment une structure caractéristique au niveau de la médulla, le corps de Hassall ; ce dernier produit la lymphopoïétine.
  • Des macrophages.

On distingue 3 zones dans le thymus :

  • Le cortex est la zone la plus externe au niveau de laquelle se produit la sélection positive (acquisition de la tolérance au soi) des thymocytes. On y trouve surtout des cellules épithéliales, des thymocytes et quelques macrophages.
  • La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de la moelle et desortie des cellules matures.
  • La médula est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produisent l’accumulation des cellules matures et la sélection négative. On y trouve des thymocytes, macrophages et des cellules dendritiques. La médulla donne l’impression d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par  un corpuscule de Hassall qui est une différenciation kératinisante des cellules épithéliales.

RECONNAISSANCE DES MICRO-ORGANISMES PAR LE SYSTEME IMMUNITAIRE INNE 

Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes

Gram –  Lipopolysaccharides (LPS)

Gram + Peptidoglycans , acide lipotéichoïque

Champignons    Mannans

PAMPS: Pathogen Assiociated Molécular Paterns

 

Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile

La tolérance intrinsèque au soi de l’immunité naturelle a été acquise après des centaines de millions d’années d’évolution qui ont sélectionné des récepteurs reconnaissant des produits microbiens et des produits du soi.

LIMITATIONS

  • Le répertoire antimicrobien est limité
  • Pas d’adaptation aux mutations microbiennes
  • Pas de perception des microbes intracellulaires

Les PAMPS sont reconnus par des récepteurs à la surface des cellules du système immunitaire inné , les PRMs et PRRs ( Pattern-Recognition molecules/recepteurs)

  • Récepteurs endocytiques : récepteurs du mannose des macrophages
  • Protéines secrétées : CRP
  • Récepteurs de signalisation: La famille des récepteurs TOLL (TLR)

LES RECEPTEURS TOLL

TLR1 Tri-acyl lipopeptides bactéries, mycobactéries

TLR2 lipoprotéines, Peptidoglycanes bactéries gram+

TLR3 ARN double brin virus

TLR4 LPS (lipopolysaccharides) bactéries gram-

TLR Flagelline bactéries gram-

TLR9 ADN CpG bactéries.

Certains produits de l’hôte (HPS70 , HPS60, …) sont reconnus par certains TLR

ACTIVATION DES TLR
Il est très rapidement apparu que les TLR pouvaient fonctionner comme PRR.
En effet, le clonage positionnel du locus responsable de l’hyposensibilité aux LPS
des souris de la souche C3H/HeJ a révélé l’existence d’une mutation perte de fonction
dans le gène tlr4 [6]. Des expériences complémentaires ont permis d’établir
que TLR4 était un composant essentiel du complexe récepteur au LPS. D’autres
études, basées en particulier sur l’analyse du phénotype de souris chez lesquelles
différents membres de la famille des TLR ont été inactivés ont montré que ces
récepteurs sont impliqués dans la reconnaissance d’autres PAMP tels que les lipopeptides
bactériens (TLR1, -2 et -6), les ARN double brin (TLR3), la flagelline
(TLR5), ou encore les motifs CpG non méthylés (TLR9) (fig. 2 ; revu dans [7]).
Certains TLR peuvent former des hétérodimères, ce qui leur permet d’élargir le
spectre des molécules reconnues. Ainsi, l’activation cellulaire par les lipopeptides

TLR1/TLR2 TLR2/TLR6 TLR3 TLR4 TLR5 TLR7 TLR8 TLR9
La famille des Toll-like receptors (TLR) chez les mammifères.
Les TLR sont des PRR membranaires (mp : membrane plasmique) dont les ectodomaines
sont composés de motifs LRR (rectangles) et de motifs flanquants riches en cystéine
(demi-cercles). Leur domaine intracellulaire, le domaine TIR, est similaire à celui du
récepteur de l’IL-1 (ovale). Les TLR sont activés sélectivement par différents types de
PAMP, parmi lesquels des lipopeptides bactériens (BLP) di- ou triacylés, des lipopolysaccharides
(LPS), des acides nucléiques (ARN double brin ou motif CpG d’ADN) ou
des protéines (flagelline). TLR7 et TLR8 sont activés par des molécules de la famille
des imidazoquinolines, comme le resiquimod ou R-848.

LES TLR ET LA RÉPONSE ADAPTATIVE


Comme mentionné en introduction, une des fonctions de la réponse innée est
d’initier et d’orienter la réponse immunitaire adaptative. Certains résultats récents
montrent que les TLR participent effectivement à l’induction de la réponse adaptative,
comme le suggère leur rôle essentiel dans l’immunité innée. Des études
utilisant les souris MyD88-/- ont montré que ce facteur était essentiel pour l’induction
d’une réponse adaptative à un antigène administré en présence d’adjuvant
complet de Freund [27]. De façon surprenante cependant, la réponse humorale
contrôlée par les cellules TH2 n’est pas affectée, et des anticorps d’isotype IgG1
et IgE dirigés contre la protéine injectée sont produits. D’autres études ont établi
que l’induction d’une réponse TH1 ou TH2 dépendait en fait de la dose de PAMP
utilisée. Il a en particulier été montré dans un modèle murin de sensibilisation à
un antigène inhalé que le type de réponse adaptative induite dépend de la dose de
LPS inhalée en même temps que l’antigène : des faibles doses de LPS déclenchent
une réponse TH2 dans ce modèle, alors que des doses fortes induisent une réponse
TH1 [28]. Quelle que soit la dose de LPS utilisée, l’activation de la réponse adaptative
nécessite un récepteur TLR4 fonctionnel. Ces données suggèrent que les
TLR pourraient être impliqués dans des pathologies inflammatoires telles que
l’asthme. Il est également apparent depuis peu qu’outre les cellules TH, le système
inné et les TLR régulent aussi l’activité des cellules T régulatrices [29].
Les TLR pourraient donc jouer un rôle important dans la vaccination. Ainsi,
une corrélation entre les faibles titres d’anticorps chez certains sujets suite à une
vaccination avec la lipoprotéine OspA de Borrelia burgdorferi (l’agent de la maladie
de Lyme) et l’absence de TLR1 à la surface des macrophages a été observée.
Des études complémentaires utilisant des souris TLR1-/- ont permis de confirmer
l’importance de ce récepteur pour la vaccination par OspA [30].
Finalement, les TLR pourraient également être impliqués dans des pathologies
auto-immunes. Il a ainsi été montré que l’activation des lymphocytes B produisant
une classe d’anticorps autoréactifs connus sous le nom de facteur rhumatoïde se
fait en réponse à des complexes entre des IgG et la chromatine, et nécessite l’engagement
à la fois du récepteur de l’antigène des cellules B (Ig membranaire) et d’un
TLR, probablement TLR9 [31].
CONCLUSION
En résumé, les TLR représentent une famille de récepteurs primordiaux régulant
la réponse immunitaire. Depuis la découverte du rôle critique joué par Toll chez
la drosophile en 1996, il a été clairement établi que les TLR contrôlent de multiples
aspects de la réponse immunitaire, à la fois innée et adaptative. De ce fait, ces
récepteurs sont potentiellement impliqués dans plusieurs types de pathologies
affectant le système immunitaire, allant du choc septique à l’asthme ou aux maladies
auto-immunes. Les TLR ou les voies de signalisation qu’ils activent représentent
autant de cibles potentielles prometteuses pour des nouvelles thérapies
contre ces maladies.

LA DISCRIMINATION ENTRE LE SOI ET NON SOI PAR L’IMMUNITE INNEE

Trois différents modes de discrimination

  1. Reconnaissance du non-soi microbien par les TLR
  2. Reconnaissance de l’absence des marqueurs du soi exemple : Cellules NK: expression constitutive des molécules du CMH de classe I empêche la lyse par les NK

La protéine C3 du complément : l’expression de CD46 et CD 55 empêchant la lyse par le complément via C3

3.   Reconnaissance des marqueurs du soi anormal exemple : L’induction de l’apoptose des cellules infectées

  • Protéines du stress
  • la reconnaissance des cellules nécrotiques

 

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