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Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases.

Vitamin D in systemic and organ-specific autoimmune diseases.

Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Oct;45(2):256-66. doi: 10.1007/s12016-012-8342-y.

Abstract

Lately, vitamin D has been linked with metabolic and immunological processes, which established its role as an essential component of human health preservation. Vitamin D has been defined as natural immune modulators, and upon activation of its receptors (VDRs), it regulates calcium metabolism, cellular growth, proliferation and apoptosis, and other immunological functions. Epidemiological data underline a strong correlation between poor vitamin D status and higher risk for chronic inflammatory illnesses of various etiologies, including autoimmune diseases. Epidemiological, genetic, and basic studies indicated a potential role of vitamin D in the pathogenesis of certain systemic and organ-specific autoimmune diseases. These studies demonstrate correlation between low vitamin D and prevalence of diseases. In addition, VDRs’ polymorphisms observed in some of these autoimmune diseases may further support a plausible pathogenic link. Notably, for some autoimmune disease, no correlation with vitamin D levels could be confirmed. Thus, in the current review we present the body of evidence regarding the plausible roles of vitamin D and VDR’s polymorphism in the pathogenesis of autoimmunity. We summarize the data regarding systemic (i.e., systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, etc.) and organ-specific (i.e., multiple sclerosis, diabetes mellitus, primary biliary cirrhosis, etc.) autoimmune diseases, in which low level of vitamin D was found comparing to healthy subjects. In addition, we discuss the correlations between vitamin D levels and clinical manifestations and/or activity of diseases. In this context, we address the rational for vitamin D supplementation in patients suffering from autoimmune diseases. Further studies addressing the mechanisms by which vitamin D affects autoimmunity and the proper supplementation required are needed.

The implication of vitamin D and autoimmunity: a comprehensive review.

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The implication of vitamin D and autoimmunity: a comprehensive review.

Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Oct;45(2):217-26. doi: 10.1007/s12016-013-8361-3

Abstract

Historically, vitamin D has been associated with the regulation of bone metabolism. However, increasing evidence demonstrates a strong association between vitamin D signaling and many biological processes that regulate immune responses. The discovery of the vitamin D receptor in multiple immune cell lineages, such as monocytes, dendritic cells, and activated T cells credits vitamin D with a novel role in modulating immunological functions and its subsequent role in the development or prevention of autoimmune diseases. In this review we, discuss five major areas in vitamin D biology of high immunological significance: (1) the metabolism of vitamin D; (2) the significance of vitamin D receptor polymorphisms in autoimmune diseases, such as multiple sclerosis, type 1 diabetes mellitus, and systemic lupus erythematosus; (3) vitamin D receptor transcriptional regulation of immune cell lineages, including Th1, Th17, Th2, regulatory T, and natural killer T cells; (4) the prevalence of vitamin D insufficiency/deficiency in patients with multiple sclerosis, type 1 diabetes mellitus, and systemic lupus erythematosus; and finally, (5) the therapeutic effects of vitamin D supplementation on disease severity and progression.

The gut-joint axis: cross reactive food antibodies in rheumatoid arthritis.

 

The gut-joint axis: cross reactive food antibodies in rheumatoid arthritis.

Gut: 2006 Sep; 55 (9): 1240-7

Abstract

BACKGROUND AND AIMS:

Patients with rheumatoid arthritis (RA) often feel there is an association between food intake and rheumatoid disease severity. To investigate a putative immunological link between gut immunity and RA, food antibodies were measured in serum and perfusion fluid from the jejunum of RA patients and healthy controls to determine the systemic and mucosal immune response.

METHODS:

IgG, IgA, and IgM antibodies to dietary antigens were measured in serum and jejunal perfusion fluid from 14 RA patients and 20 healthy subjects. The antigens originated from cow’s milk (alpha-lactalbumin, beta-lactoglobulin, casein), cereals, hen’s egg (ovalbumin), cod fish, and pork meat.

RESULTS:

In intestinal fluid of many RA patients, all three immunoglobulin classes showed increased food specific activities. Except for IgM activity against beta-lactoglobulin, all other IgM activities were significantly increased irrespective of the total IgM level. The RA associated serum IgM antibody responses were relatively much less pronounced. Compared with IgM, the intestinal IgA activities were less consistently raised, with no significant increase against gliadin and casein. Considerable cross reactivity of IgM and IgA antibodies was documented by absorption tests. Although intestinal IgG activity to food was quite low, it was nevertheless significantly increased against many antigens in RA patients. Three of the five RA patients treated with sulfasalazine for 16 weeks had initially raised levels of intestinal food antibodies; these became normalised after treatment, but clinical improvement was better reflected in a reduced erythrocyte sedimentation rate.

CONCLUSIONS:

The production of cross reactive antibodies is strikingly increased in the gut of many RA patients. Their food related problems might reflect an adverse additive effect of multiple modest hypersensitivity reactions mediated, for instance, by immune complexes promoting autoimmune reactions in the joints.

LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

La polyarthrite rhumatoïde

La polyarthrite rhumatoïde touche plus souvent les femmes que les hommes. Elle débute le plus souvent à l’âge adulte avec un pic de fréquence autour de 50 ans, plus rarement dans l’enfance, à l’adolescence ou chez les sujets âgés.

La polyarthrite rhumatoïde concerne près de 0,5% de l’ensemble de la population française, soit près de 300 000 personnes.

Sommaire de cette page

Description de la polyarthrite rhumatoïde

Publié le 14/12/2012 à 12h57 (mis à jour le 03/04/2013 à 15h49)

La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique caractérisé par une inflammation de la membrane synoviale qui est présente à l’intérieur des articulations. Cette inflammation de la membrane synoviale est à l’origine dedouleurs et de gonflements articulaires qui touchent en premier lieu les petites articulations des mains et des pieds.

Causes et survenue de la polyarthrite rhumatoïde

La ou les causes de la polyarthrite rhumatoïde sont inconnues à ce jour.

La survenue d’une polyarthrite rhumatoïde dépend d’interactions complexes entre des facteurs génétiques, des facteurs de l’environnement et le système immunitaire.

Les facteurs génétiques n’expliquent à ce jour qu’une petite partie du risque de polyarthrite rhumatoïde, on peut citer le gène HLA-DRB1. Si l’étude des facteurs génétiques n’est pas utile en pratique quotidienne pour diagnostiquer la polyarthrite rhumatoïde, elle fait l’objet de nombreux projets de recherche qui ont pour objectif de mieux comprendre la maladie.

Le facteur de l’environnement le mieux connu pour favoriser la survenue d’une polyarthrite rhumatoïde est le tabac. Le tabac est par ailleurs associé à des formes plus sévères de la maladie et à une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires. Autant de bonnes raisons pour envisager un sevrage tabagique.

Le dysfonctionnement du système immunitaire se traduit par la production d’autoanticorps dont les facteurs rhumatoïdes et anticorps anti-protéines citrullinées. La présence de ces anticorps, qui peuvent être recherchés à partir d’une simple prise de sang, constitue une aide précieuse au diagnostic précoce de la polyarthrite rhumatoïde.

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Signes évocateurs et complications de la polyarthrite rhumatoïde débutante

Publié le 14/12/2012 à 14h02 (mis à jour le 03/04/2013 à 15h54)
Gonflement des doigts dans le cadre d’une polyarthrite débutanteLes douleurs articulaires et les gonflements articulaires touchent en premier lieu les petites articulations des mains et des pieds. Elles touchent fréquemment les poignets et/ou les chevilles, mais aussi les épaules, les coudes, les hanches et/ou les genoux.

Les douleurs articulaires sont de nature inflammatoire, occasionnant des réveils en fin de nuit et une sensation de blocage des articulations le matin au lever, pouvant durer pendant plusieurs heures.

Les douleurs et les gonflements articulaires survenant au début de la maladie sont totalement réversibles grâce à un traitement précoce et incisif.

Après plusieurs mois ou années d’évolution, des déformations articulaires irréversibles peuvent s’installer. Les déformations articulaires et la perte fonctionnelle qui en résulte sont le plus souvent prévenues par les traitements.
Déformation des orteils dans le cadre d’une polyarthrite rhumatoïde établieLa polyarthrite rhumatoïde peut aussi se compliquer d’atteintes extra-articulaires :

  • syndrome sec oculaire et buccal (syndrome de Gougerot-Sjögren),
  • nodules rhumatoïdes,
  • atteinte pulmonaire,
  • évènements cardiovasculaires ou épisodes infectieux.

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Diagnostic de la polyarthrite rhumatoïde

Publié le 14/12/2012 à 14h16 (mis à jour le 03/04/2013 à 16h01)

Le médecin généraliste est en première ligne pour évoquer le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde chez un(e) patient(e) se plaignant de douleurs et de gonflements articulaires qui touchant notamment les mains et des pieds.

Le rhumatologue confirmera le diagnostic à la vue des signes cliniques, en s’aidant des résultats d’une prise de sang recherchant un syndrome inflammatoire (élévation de la vitesse de sédimentation et de la protéine C réactive), des autoanticorps (facteurs rhumatoïdes et/ou anticorps anti-protéines citrullinées), après avoir éliminé d’autres maladies inflammatoires à expression articulaire.

Quels examens ?

Erosions du 5ème orteil dans le cadre d’une polyarthrite rhumatoïde établieDes radiographies des mains, des pieds et des autres articulations inflammatoires permettront de rechercher des dégâts articulaires, pouvant apparaître dès les premiers mois de la maladie, sous la forme d’érosions ou de pincements des articulations.

Une échographie articulaire ou plus rarement une IRM articulaire sont parfois utiles pour confirmer l’inflammation articulaire.

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Évolution et traitements de la polyarthrite rhumatoïde

Publié le 14/12/2012 à 14h44 (mis à jour le 11/04/2013 à 10h08)

Un nombre élevé d’articulations gonflées, un important syndrome inflammatoire (forte élévation de la vitesse de sédimentation et de la CRP), la présence et la quantité des autoanticorps (facteurs rhumatoïdes et/ou anticorps anti-protéines citrullinées), la précocité de l’apparition des signes radiographiques et/ou la présence d’atteintes extra-articulaires sont autant d’éléments associés aux formes potentiellement sévères de polyarthrite rhumatoïde.

Les principaux traitements médicamenteux de la polyarthrite rhumatoïde
Médicaments Comment agissent-ils ?
Les antalgiques(paracétamol, tramadol, codéine) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ils ont pour objectif principal de calmer les symptômes, au premier rang desquels les douleurs articulaires. On parle de traitements symptomatiques. Ils ne sont pas suffisants pour infléchir l’évolution de la maladie.
Le méthotrexate, lasulfasalazine ou leléflunomide. Ils agissent sur les symptômes, mais aussi sur l’inflammation et les dysfonctionnements du système immunitaire. On parle de traitements de fond non biologiques. Ils ont la capacité de modifier l’évolution de la maladie, en diminuant ou en stoppant les dégâts articulaires. Ils sont administrés par voie orale ou sous-cutanée (méthotrexate).
Les anti-TNF(adalimumab, certolizumab, golimumab, étanercept et infliximab), anti-interleukine-6(tocilizumab), anti-lymphocytes T(abatacept) ou anti-lymphocytes B(rituximab). Il s’agit de médicaments ciblant spécifiquement l’inflammation et les dysfonctionnements du système immunitaire. On parle de traitements de fond biologiques. Ils ont aussi la capacité de modifier l’évolution de la maladie, en diminuant ou en stoppant les dégâts articulaires. Ils sont administrés par voie sous-cutanée ou intra-veineuse. Ils sont le plus souvent débutés en cas d’échec des traitements de fond non biologiques.
La cortisone. Elle peut être utilisée par voie orale ou par voie intra-articulaire (infiltrations).

Les traitements médicamenteux de la polyarthrite rhumatoïde sont instaurés précocement. Ils sont pris en charge à 100% dans le cadre des affections de longue durée.

Les objectifs des traitements de la polyarthrite rhumatoïde

Les objectifs actuels des traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde sont :

  • à court terme desupprimer les douleurs et les gonflements articulaires(atteindre la rémission),
  • à moyen et long termes destopper les dégâts articulaires (éviter les érosions) afin de prévenir les déformations articulaires et la perte fonctionnelle qui en résulte.

Chez les patients actifs professionnellement, l’objectif des traitements de la polyarthrite rhumatoïde est aussi de permettre la poursuite de l’activité professionnelle.

Peut-on guérir de la polyarthrite rhumatoïde ?

Chez tous les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’objectif des traitements médicamenteux est d’obtenir un état de rémission, se traduisant par la disparition complète ou quasi-complète des signes articulaires et du syndrome inflammatoire biologique et préservant la qualité de vie.

Cet état de rémission est proche d’un état de guérison. Il nécessite cependant le plus souvent la poursuite d’un ou plusieurs traitements de fond. Une diminution ou un espacement de dose des traitements de fond est envisagé en cas de rémission prolongée. L’arrêt des traitements de fond expose fréquemment au risque de rechute de la polyarthrite rhumatoïde.

La guérison de la polyarthrite rhumatoïde, caractérisée par l’absence de rechute de la maladie, après avoir arrêté tous les traitements de fond, reste une éventualité rare pour l’instant.

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Autres sources d’information sur la polyarthrite rhumatoïde

Publié le 03/04/2013 à 16h30 (mis à jour le 05/04/2013 à 11h30)

Sites web sur la polyarthrite rhumatoïde

Associations de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

 

LA SCLEROSE EN PLAQUES

LA SCLEROSE EN PLAQUES

Dossier réalisé en collaboration avec Bernard Zalc, Directeur de recherche à l’Inserm, à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris) – Octobre 2014

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune qui affecte le système nerveux central. Elle entraine des lésions qui provoquent des perturbations motrices, sensitives et cognitives. A plus ou moins long terme, ces troubles peuvent progresser vers un handicap irréversible. Les traitements actuels permettent de réduire les poussées et améliorent la qualité de vie des patients, mais ils ont une efficacité insuffisante pour lutter contre la progression de la maladie. Cependant, de nouvelles stratégies thérapeutiques particulièrement prometteuses pourraient changer la donne dans les années à venir.

 

Une maladie auto-immune du jeune adulte

© Inserm, C. Fumat -  La sclérose en plaques. Attaquées par les lymphocytes, les gaines de myéline sont altérées, ce qui perturbe ou empêche la circulation de l’information. La maladie se manifeste par des poussées inflammatoires qui entraîne la démyélinisation.

Attaquées par les lymphocytes, les gaines de myéline sont altérées, ce qui perturbe ou empêche la circulation de l’information. La maladie se manifeste par des poussées inflammatoires qui entraîne la démyélinisation

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune : le système de défense censé protéger le patient d’agressions extérieures, se retourne contre ses propres cellules et les attaque pour des raisons encore mal connues.

La maladie fait intervenir des mécanismes auto-immuns complexes quiattaquent les cellules chargées de synthétiser la gaine de myéline qui entoure les axones dans le système nerveux central. Ce phénomène entraine des lésions à l’aspect scléreux (épais et dur), dispersées dans le système nerveux central. Ces lésions sont appelées plaques, d’où le nom de la maladie. Elles traduisent une démyélinisation et souvent le début d’une dégénérescence axonale.

Qu’est ce que la myéline ?
La myéline est une membrane biologique qui s’enroule autour des axones pour constituer une gaine. Pour mémoire, un axone est le prolongement unique par lequel un neurone communique avec sa cellule cible.
La gaine de myéline sert à isoler et à protéger les fibres nerveusescomme le fait le plastique autour des fils électriques. Elle joue aussi un rôle dans la vitesse de propagation de l’influx nerveux transportant l’information le long des neurones.  Deux types de cellules fabriquent la myéline : les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique et les oligodendrocytes dans le système nerveux central.

La sclérose en plaques est une maladie du jeune adulte qui représente la première cause de handicap sévère non traumatique chez les trentenaires. L’âge moyen de début des symptômes est en effet 30 ans. La maladie touche davantage de femmes, avec un sex-ratio de 1 homme pour 3 femmes environ. Environ 80 000 personnes sont touchées en France (environ 1 personne sur 1000).

Des facteurs de risque encore mal connus

La sclérose en plaques n’est pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe des facteurs génétiques favorables à son développement, sous l’influence d’autres facteurs (notamment environnementaux). Ainsi, plusieurs membres d’une même famille peuvent être touchés.

La susceptibilité génétique

Une prédisposition génétique à la sclérose en plaques résulte de l’association de plusieurs variants génétiques, chacun d’entre eux ayant un faible effet sur le risque de développer la maladie. Une vaste étude d’analyse de génomes, impliquant deux consortiums de recherche internationaux (l’International Multiple Sclerosis Genetics Consortium et du Wellcome Trust Case Control Consortium), et notamment des chercheurs de l’lnserm, s’est achevée en 2011. Elle a permis de découvrir 29 variants génétiques associés à la maladie. La plupart de ces gènes jouent un rôle dans l’immunité. L’un d’entre eux est le gène HLA (Human Leucocyte Antigen, situé sur le chromosome 6) qui est impliqué dans la reconnaissance des cellules du “soi” par le système immunitaire. D’autres gènes codent pour des récepteurs de l’interleukine 2 et de l’interleukine 7, des médiateurs chimiques du système immunitaire.

Les facteurs environnementaux

Parallèlement à la prédisposition génétique, différents facteurs, notamment environnementaux influence le développement de la sclérose en plaques. Les facteurs climatiques, en particulier le niveau d’ensoleillement, sont les plus connus. En effet, la répartition de la maladie à travers le monde n’est pas uniforme : il existe un gradient de latitude Nord-Sud dans l’hémisphère Nord, et un gradient Sud–Nord dans l’hémisphère Sud, c’est à dire un gradient augmentant avec l’éloignement de l’équateur. On trouve ainsi des zones de haute prévalence de la maladie (supérieure à 100 pour 100 000 habitants) en Scandinavie, Ecosse, Europe du nord, Canada et Nord des Etats-Unis, des zones de prévalence moyenne (autour de 50 à 100) au Sud des Etats-Unis et en Europe centrale et de l’Ouest, et des zones de basse prévalence (inférieure à 5) autour de la Méditerranée et au Mexique. Toutefois, ce principe n’est pas généralisable à toute la population mondiale et la répartition de la SEP dans l’hémisphère sud n’est pas aussi schématique.

L’adolescence, période charnière ?
 Des travaux portant sur des populations migrantes entre des zones de prévalence de la maladie différente suggèrent qu’il existe une étape clé au moment de l’adolescence. De façon très schématique, les individus qui migrent après l’âge de 15 ans conservent le risque de la région d’origine comme si celui-ci était inscrit dans les gènes. En revanche, ceux qui migrent avant l’âge de 15 ans acquièrent le risque de la région d’arrivée, comme si l’exposition environnementale au moment de l’adolescence déclenchait un événement décisif plusieurs années avant le début clinique de la maladie.

D’autres facteurs déclenchants sont soupçonnés comme le tabagisme actif ou le tabagisme passif au cours de l’enfance.

Il est important de noter que ces données reposent sur des observations, mais qu’aucun mécanisme expliquant comment ces facteurs participent au développement de la maladie n’a été identifié à ce jour. Pour l’heure, prévenir la survenue d’une sclérose en plaques chez une personne prédisposée est donc difficilement envisageable.

L’hypothèse d’un risque infectieux

Virus de la rage, observé ici en microscopie électronique à transmission (MET) par coloration négative. Du fait de l'arrangement particulier de ses protéines de matrice, le virus présente une forme caractéristique en

Virus de la rage, observé ici en microscopie électronique à transmission (MET) par coloration négative. Du fait de l’arrangement particulier de ses protéines de matrice, le virus présente une forme caractéristique en “balle de fusil”.

Les scientifiques cherchent depuis longtemps une origine infectieuse à la sclérose en plaques. Elle provoquerait un dérèglement du système immunitaire qui se mettrait à attaquer les gaines de myéline plutôt que les agents pathogènes. Cette hypothèse est très étudiée car d’autres affections proches de la SEP qui atteignent également la substance blanche, comme la leuco-encéphalopathie multifocale progressive et l’encéphalopathie subaiguë à VIH, sont d’origine virale. Dans le cas de la SEP, de nombreux virus ont été soupçonnés tour à tour : celui de la rage, de l’herpès, de la rubéole, de la rougeole, de la varicelle, certains rétrovirus comme le virus HTLV-1 responsable des leucémies de type T chez l’adulte, ou encore le virus Epstein-Barr, responsable de la mononucléose infectieuse. La bactérie Chlamydia pneumoniae a également été suspectée. Mais comme pour tous les virus cités précédemment, son rôle n’a jamais été prouvé. A ce jour, la piste infectieuse n’est donc qu’une hypothèse.

Pas d’imputabilité pour les vaccins contre l’hépatite B et le papillomavirus.
Des plaintes ont été déposées par des patients vaccinés contre l’hépatite B et, plus récemment en 2013, contre les papillomavirus impliqués dans des cancers gynécologiques. Plusieurs études ont été menées, y compris à l’Inserm, pour évaluer la sécurité de ces vaccins. Les résultats rassurants, faisant l’objet d’un consensus international, ont conduit les agences de santé à réaffirmer l’absence d’imputabilité de ces vaccins dans la survenue de la sclérose en plaques.
En ce qui concerne le vaccin anti-HPV, environ 5,5 millions de doses de vaccin avaient été distribuées fin 2013 et 503 cas d’effets indésirables graves, dont 17 cas de sclérose en plaques, avaient été rapportés sur la même période. L’Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé a mené une étude sur près de deux millions de jeunes filles et a constaté que le taux d’hospitalisation pour des maladies auto-immunes était le même chez les jeunes filles vaccinées que non vaccinées (environ 2 pour 10000 patients/année).

Une évolution imprévisible

La sclérose en plaques est une maladie extrêmement hétérogène d’un patient à l’autre, compte tenu de la variété des symptômes possible et de son évolution imprévisible. Le diagnostic est difficile car il n’existe pas de test diagnostic spécifique. Il repose sur un faisceau d’arguments, en particulier sur la dissémination de signes cliniques dans le temps et dans l’espace, associée à une inflammation limitée au système nerveux central.

© Inserm, G. Kocevar - Représentation d’une segmentation de la substance grise (marron) d’un cerveau de patient atteint d’une sclérose en plaques (SEP) et des structures sous corticales et des lésions de SEP (mauve).

Représentation d’une segmentation de la substance grise (marron) d’un cerveau de patient atteint d’une sclérose en plaques (SEP) et des structures sous corticales et des lésions de SEP (mauve).

Les symptômes varient beaucoup d’une personne à l’autre et se modifient aussi au cours de la  vie chez une même personne. Dans 85% des cas, la maladie débute par des poussées (forme récurrente-rémittente). Les signes dépendent de la zone du cerveau ou de la moelle épinière touchée par les lésions. Il peut s’agir de troubles moteurs liés à une faiblesse musculaire, detroubles de la sensibilité, de symptômes visuels (vision double ou baisse d’acuité visuelle), de troubles de l’équilibre, de troubles urinaires ou sexuels… Ces différents signes cliniques peuvent être isolés ou associés. Ils peuvent survenir en quelques heures ou en quelques jours, et disparaître totalement ou partiellement en quelques semaines. Ces signes sont souvent associés à une fatigue extrême et inhabituelle, des troubles de la mémoire, de la concentration ou encore des épisodes dépressifs.

Les premières années, les symptômes disparaissent après chaque poussée et la récupération est souvent complète. Il peut s’écouler quelques mois ou plusieurs années entre deux poussées. Après un délai variable, de 5 à 20 ans, un handicap permanent peut s’installer et s’aggraver de façon progressive, avec ou sans poussées surajoutées : c’est la phase secondairement progressive de la maladie. Dans la moitié des cas environ, une difficulté majeure pour la marche est présente 20 ans après le début de la maladie.

Dans 15% des cas, la phase initiale de poussées (forme récurrente-rémittente) n’existe pas et les symptômes apparaissent directement progressivement puis s’aggravent avec le temps. Cette forme, appelée primitivement progressive, est de plus mauvais pronostic. Elle survient en général après l’âge de 40 ans.

Des traitements qui modulent le système immunitaire

Les traitements disponibles à ce jour ne permettent pas de guérir, mais ils préviennent les poussées dans les formes récurrentes-rémittentes. Ils ne présentent pas d’efficacité sur les formes progressives de la maladie.

La cortisone est le traitement référence en cas de poussée inflammatoire et des traitements de fond sont utilisés pour moduler l’activité du système immunitaire.

C’est quoi les lymphocytes ?

Les immunomodulateurs sont les traitements de première ligne. Interféron β et acétate de glatiramère atténuent l’activation des lymphocytes T, inhibent la production de cytokines Th1 pro-inflammatoires, activent la sécrétion de cytokines Th2 anti-inflammatoires. Ils diminuent d’environ 30% la fréquence des poussées et réduisent d’environ 60% le nombre de nouvelles lésions visibles à l’IRM. De nouveaux immunomodulateurs par voie orale seront commercialisés très prochainement : le diméthyl fumarate et le teriflunomide.

Les immunosuppresseurs sont des traitements plus agressifs, utilisés en seconde ligne pour prévenir l’apparition des poussées. Leur utilisation est limitée aux formes sévères et très actives de la maladie en raison de leurs effets indésirables potentiellement graves. Ils entrainent une déplétion en lymphocytes B et/ou T via différents modes d’action. Parmi eux, l’anticorps monoclonal natalizumab diminue la fréquence des poussées d’environ 60% et le nombre de nouvelles lésions à l’IRM d’environ 90%. Il diminue d’environ 40% le risque d’aggravation du handicap neurologique à deux ans. Le fingolimod, disponible depuis plus d’un an, réduit d’environ 50% la fréquence des poussées. Il est aussi évalué dans les formes progressives de la maladie.

Parmi les molécules en phase de développement avancée, l’alemtuzumab a permis de réduire de moitié le risque de poussée, par rapport à l’interféron bêta (essais de phase 3). Le daclizumab (anti-récepteur de l’interleukine 2) et l’ocrelizumab (qui cible les lymphocytes B) ont aussi donné des résultats intéressants. Ce dernier traitement est en développement dans les formes rémittentes et primitivement progressives de la maladie. Obtenir une meilleure sécurité d’emploi, ainsi qu’une efficacité dans les formes progressives de la maladie sont deux objectifs majeurs attendus avec les thérapeutiques en cours de développement.

Ces nouveaux médicaments augmentent la complexité de la prise en charge des patients : les traitements diffèrent par leur voie d’administration, leur mécanisme d’action, leur efficacité, mais aussi leur sécurité d’emploi. En outre, tous les patients ne répondent pas de la même façon aux traitements. Des études sont en cours afin de comprendre ces différences et identifier des marqueurs prédictifs de la réponse aux traitements, de manière à pouvoir optimiser la prise en charge et le choix des médicaments. Dans cet objectif, l’Observatoire français de la sclérose en plaques a mis en place un programme (EDMUS), comprenant en particulier une base de données relatives au suivi de 40 000 patients.

En parallèle aux traitements médicamenteux, la rééducation est un aspect important de la prise en charge des patients atteints de sclérose en plaques. Elle est indispensable à chaque stade de la maladie, pour l’entretien musculaire, pour éviter des complications liées à l’immobilité ou pour permettre au patient de poursuivre des activités quotidiennes.

Vers de nouvelles stratégies immunomodulatrices et la remyélinisation

De nouvelles stratégies immunomodulatrices sont aujourd’hui envisagées. Des chercheurs tentent par exemple derendre le système immunitaire tolérant aux cellules qui produisent la myéline (les oligodendrocytes) en l’exposant progressivement à des antigènes myéliniques exogènes. Des travaux conduits sur des modèles animaux ont donné des résultats encourageants avec l’administration d’antigènes très spécifiques.

Une autre approche est centrée sur l’hypothèse rétrovirale. L’implication dans la sclérose en plaques d’un rétrovirus endogène (multiple sclerosis-associated retrovirus, MSRV) est discutée depuis de nombreuses années. Des travaux suggèrent que la protéine d’enveloppe du virus pourrait activer une cascade proinflammatoire. Ces travaux ont conduit à la mise en œuvre d’un essai clinique utilisant un anticorps monoclonal dirigé contre cette protéine d’enveloppe.

Des stratégies complémentaires à l’immunomodulation et à l’immunosuppression connaissent en outre actuellement un engouement : il s’agit de la remyélinisation et de la neuroprotection. Elles pourraient permettre de freiner l’évolution de la maladie et l’apparition du handicap associé.

La remyélinisation, un phénomène parfois spontané
L’existence d’une remyélinisation spontanée est connue depuis plusieurs décades. Elle est souvent restreinte à la périphérie des plaques mais peut parfois être complète (ce sont les “shadow plaques”, appelées ainsi car elles fixent moins le colorant myélinique, d’où leur aspect “ombré”). Environ deux tiers des lésions seraient ainsi réparées, partiellement ou en totalité. Toutefois, tous les patients ne sont pas égaux devant ce phénomène. Les progrès de l’imagerie médicale, notamment l’utilisation de traceurs se fixant sélectivement sur la myéline et observables en tomographie par émission de positons, permettent en effet désormais d’évaluer le degré de remyélinisation chez des patients. Il s’agit pour l’instant d’une procédure expérimentale, développée dans le cadre d’une collaboration entre l’Inserm et le CEA.

La remyélinisation peut être stimulée par voie endogène ou exogène. Par voie endogène, il s’agit de provoquer la réparation spontanée de la myéline. Les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette remyélinisation à partir des précurseurs des oligodendrocytes sont de mieux en mieux connus. Cela a conduit à l’identification de facteurs activateurs et inhibiteurs. Lingo-1 est l’un de ces facteurs inhibiteurs : son expression par les cellules oligodendrogliales immatures empêche leur différenciation. Dans des modèles expérimentaux, le blocage de Lingo-1 favorise la myélinisation et la remyélinisation. Un anticorps monoclonal anti-Lingo-1 humanisé est en cours de développement (deux études de phase 2 en cours).

Mécanismes de la myélinisation dans le système nerveux -  Fibre myélinisée du nerf périphérique de souris en coupe transversale observée en microscopie électronique. Coloration en rose de l'axone et en vert de la cellule de Schwann myélinisante. La myéline compacte qui isole l'axone est la gaine grise dans la cellule de Schwann. © Inserm, N. Tricaud

Mécanismes de la myélinisation dans le système nerveux – Fibre myélinisée du nerf périphérique de souris en coupe transversale observée en microscopie électronique. Coloration en rose de l’axone et en vert de la cellule de Schwann myélinisante. La myéline compacte qui isole l’axone est la gaine grise dans la cellule de Schwann.

La seconde voie est la remyélinisation par voie exogène, c’est-à-dire la greffe de cellules myélinisantes. L’objectif est de recréer des oligodendrocytes producteurs de myéline dans les lésions, en injectant des cellules souches. Chez l’animal, l’injection de cellules souches neurales favorise la remyélinisation à partir de cellules endogènes. Il se pourrait donc que les cellules greffées agissent en sécrétant des facteurs neurotrophiques nécessaires à la production endogène de myéline.

Pour cette dernière approche, il est nécessaire de guider les cellules greffées vers des sites de lésion. Pour cela les chercheurs tentent d’identifier des molécules de guidage. C’est le cas des molécules de la famille des sémaphorines, impliquées dans le guidage de la migration des précurseurs d’oligodendrocytes au cours du développement. Ces sémaphorines sont ré-exprimées dans le système nerveux de patients atteints de sclérose en plaques et pourraient servir à attirer les cellules précurseurs des oligodendrocytes vers les zones lésées. A l’inverse d’autres molécules empêchent ce recrutement, comme la nétrine, inhibant ainsi la remyélinisation.

Enfin, d’autres chercheurs s’intéressent au microbiote (flore intestinale) des patients dont la composition jouerait un rôle dans l’inflammation et la régulation du système immunitaire. Cela semble établi pour certaines maladies auto-immunes et pourrait aussi se vérifier pour la sclérose en plaques.

 

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LES MALADIES AUTO-IMMUNES, POLYARTHRITE, SCLEROSE EN PLAQUES

Lorsque notre propre système immunitaire dysfonctionne, et attaque nos propres tissus.

Maladies au cours desquelles les lésions observées sont dues à la mise en jeux d’une réaction immunitaire acquise ou adaptative des cellules B ou T vis à vis des constituants du soi

Maladie auto-immune

Les maladies auto-immunes résultent d’un dysfonctionnement du système immunitaire qui s’attaque aux constituants normaux de l’organisme, ou “auto-antigènes”. C’est par exemple le cas du diabète de type 1, de la sclérose en plaques ou encore de la polyarthrite rhumatoïde.
Normalement, le système immunitaire défend l’organisme vis-à-vis d’agressions extérieures et tolère ses propres constituants. Les maladies auto-immunes surviennent quand cette tolérance se rompt. Le système immunitaire devient alors pathogène et induit des lésions tissulaires ou cellulaires. Ces maladies évoluent de façon chronique tout au long de la vie, avec des phases de poussées et de rémissions.

LES  4 TYPES D’HYPERSENSIBILITE

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Denis Hudrisier, Ph.D. 
Centre national de la recherche scientifique (CNRS) · Institute of Pharmacology and Structural Biology
Université de Toulouse

L’hypersensibilité fait référence à des réactions excessives, indésirables (dommageables, inconfortables et parfois mortelles)produites par le système immunitaire normal. Les réactions d’hypersensibilité ont besoin d’un état (immunitaire) de l’hôte dit « pré-sensibilisé ». Les réactions d’hypersensibilité peuvent être divisés en quatre types: type I, type II, type III et type IV, sur la base des mécanismes impliqués et des délais de réaction. Souvent, un état clinique particulier (maladie) peut comporter plus d’un type de réaction.

 

REACTION D’HYPERSENSIBILITE DE TYPE I

 

L’hypersensibilité de type I est également connue comme l’hypersensibilité immédiate ou anaphylactique. La réaction peut impliquer la peau (urticaire et eczéma), les yeux (conjonctivite), le nasopharynx (rhinorrhée, rhinite), les tissus broncho-pulmonaires (asthme) et le tube digestif (gastro-entérite). La réaction peut provoquer une série de symptômes allant dedérangements mineurs jusqu’à la mort. La réaction prend habituellement 15 – 30 minutes à partir du moment de l’exposition àl’antigène, bien que parfois il puisse y avoir un début retardé (10-12 heures).

L’hypersensibilité immédiate est médiée par les IgE. Le composant cellulaire primaire dans cette hypersensibilité est le mastocyteou le basophile. La réaction est amplifiée et/ou modifiée par les plaquettes, les neutrophiles et les éosinophiles. Une biopsie dusite de réaction montre la présence d’éosinophiles et de mastocytes principalement.

Le mécanisme de la réaction implique la production préférentielle de l’IgE, en réponse à certains antigènes (souvent appelésallergènes). Le mécanisme précis pour expliquer pourquoi certaines personnes sont plus sujettes à ce type d’hypersensibilitén’est pas clair. Cependant, il a été montré que ces individus produisent préférentiellement des cellules TH2 qui sécrètent l’IL-4, IL-5 et IL-13 qui, à leur tour, favorisent la commutation de classe vers anticorps vers les IgE. L’IgE a une très forte affinité pour son récepteur (Fce; CD23) sur les mastocytes et les basophiles.

Une ré-exposition au même allergène conduit à l’agrégation des Fce via les IgE auxquelles viennet se lier l’allergène etdéclenche la libération de diverses substances pharmacologiquement actives (Figure 1). La réticulation du complexe l’IgE-récepteur Fc est importante dans le déclenchement de l’activation des mastocytes. La dégranulation des mastocytes est précédée par une augmentation de l’afflux de Ca + +, qui est un processus crucial; les ionophores qui augmentent la Ca++cytoplasmique promeuvent également la dégranulation, alors que les agents qui appauvrissent le Ca + + cytoplasmique inhibent la dégranulation.

Les agents libérés par les mastocytes et leurs effets sont présentés dans le Tableau 1. Les mastocytes peuvent être activés pard’autres stimuli tels que l’exercice, le stress émotionnel, les produits chimiques (par exemple, le milieu de développement photographique, les ionophores de calcium, la codéine, etc…), les anaphylotoxines (par exemple, , C4a, C3a, C5a, etc.) Ces réactions, médiées par des agents n’impliquant pas la formation de complexes IgE-allergène, ne sont pas des réactions d’hypersensibilité même si elles produisent les mêmes symptômes.

 

Table 1. Médiateurs pharmacologiques de l’hypersensibilité immédiate
MEDIATEUR
Médiateurs préformés présents dans des granules
histamine Bronchoconstriction, sécrétion de mucus, vasodilatation, perméabilité vasculaire
tryptase Protéolyse
kininogénase Kinines et vasodilatation, perméabilité vasculaire, oedème
ECF-A
(tetrapeptides)
Attirent éosinophiles et neutrophiles
Médiateurs nouvellement formés
leukotriene B4 Attractant des basophiles
leukotriènes C4, D4 Mêmes effets que l’histamine mais1000x plus puissants
prostaglandins D2 Oedème et douleur
PAF Agrégation des plaquettes et relâchement d’héparine

 

La réaction est amplifiée par le PAF (facteur d’activation des plaquettes), qui provoque l’agrégation des plaquettes et la libération de l’histamine, de l’héparine et des amines vasoactives. Le facteur chimiotactique de l’anaphylaxie des éosinophiles (ECF-A) etdes facteurs chimiotactiques des neutrophiles attirent les éosinophiles et les neutrophiles qui libèrent diverses enzymeshydrolytiques provoquant une nécrose. Les éosinophiles peuvent également contrôler la réaction locale en libérant des enzymes comme l’arylsulphatase, l’histaminase, la phospholipase-D et des produits comme la prostaglandine-E, bien que ce rôle des éosinophiles soit maintenant en question.
Les nucléotides cycliques semblent jouer un rôle important dans la modulation de la réaction d’hypersensibilité immédiate, bien que leur fonction exacte demeure mal comprise. Des substances qui modifient les taux d’AMPc et de GMPc modifientsignificativement les symptômes allergiques. Ainsi, les substances qui augmentent l’AMPc intracellulaire semblent soulager les symptômes allergiques, en particulier les symptômes broncho-pulmonaires, et sont utilisés en thérapeutique (Tableau 2).Inversement, les agents qui diminuent l’AMPc  ou le cGMP aggravent ces affections allergiques.

 

Table 2 – Relations entre symptômes allergiques et nucléotides cycliques
Diminution de l’AMPc Augmentation de l’AMPc
stimulation des récepteurs α-adrénergiques
(nor-épinephrine, phenyl-épinephrine)
ou
blocage des récepteurs β-adrénergiques
(propanolol)
stimulation des récepteurs β-adrénergiques(epinephrine, isoproterenol)blocage des récepteurs α-adrénergiques
(phénoxybenzamine)inhibition des phosphodiesterases
(théophylline)liaison de l’histamine-2 ou du PGE à leurs récepteurs
Augmentation du GMPc
stimulation du récepteur γ-cholinergique
(acetylcholine, carbacol)
AGGRAVATION DES SYMPTOMES AMELIORATION DES SYMPTOMES

 

Les tests diagnostiques de l’hypersensibilité immédiate incluent les test cutanés (Prick-test et intradermo réaction) (Fig. 1A) ainsi que la mesure des IgE totales et des IgE spécifiques contre les allergènes suspectés. Les IgE totales et les IgE spécifiques sont mesurées par un dosage immuno-enzymatique (ELISA) adapté. L’augmentation des taux d’IgE suggère une situation atopique bien que l’IgE puisse être élevée dans certaines maladies non-atopiques (par exemple les myélomes, les infections par deshelminthes, etc…)

Il semble y avoir une prédisposition génétique pour les maladies atopiques et il existe des preuves d’association avec certains allèles HLA (A2).

Le traitement symptomatique est réalisé avec des anti-histaminiques qui bloquent les récepteurs de l’histamine. Le cromoglicate de sodium inhibe la dégranulation des mastocytes, probablement, par inhibition de l’afflux de Ca + +. Les symptômes allergiquesd’apparition tardive, en particulier la bronchoconstriction qui est médiée par les leukotriènes, sont traités avec des inhibiteurs des récepteurs des leucotriènes (Singulair, Accolate) ou des inhibiteurs de la voie de la cyclo-oxygénase (Zileutoin). La bronchoconstriction est également traitée par bronchodilatateurs (en inhalateur) tels que les dérivés de l’isoprotérénol (Terbutaline, Albuterol). La théophylline qui élève l’AMPc en inhibant l’AMPc phosphodiestérase et inhibe le Ca + + intracellulaire est également utilisée pour soulager les symptômes broncho-pulmonaires.

L’utilisation d’anticorps de type IgG dirigés contre les portions Fc des IgE et qui empêchent la liaison aux mastocytes a été approuvée pour le traitement de certaines allergies, dans la mesure où ce traitement peut bloquer la sensibilisation des mastocytes.

La désensibilisation (immunothérapie ou désensibilisation) est une autre modalité de traitement qui est retenue dans un certain nombre d’allergies, en particulier pour les venins d’insectes et, dans une certaine mesure, les pollens. Le mécanisme n’est pas clair, mais il existe une corrélation entre l’apparition d’IgG (anticorps bloquants) et le soulagement des symptômes. Les cellules T suppressives qui inhibent spécifiquement la production d’anticorps de type IgE peuvent aussi jouer un rôle.
HYPERSENSITIBILITE DE TYPE II

 

L’hypersensibilité de type II est également connue comme l’hypersensibilité cytotoxique et peut affecter une variété d’organes et de tissus. Les antigènes sont normalement endogènes, bien que les produits chimiques exogènes (haptènes) capables de se lieraux membranes cellulaires peuvent également conduire à une hypersensibilité de type II. L’anémie hémolytique médicamenteuse, la granulocytopénie et la thrombocytopénie sont des exemples. Le temps de réaction est de quelques minutes à quelques heures. L’hypersensibilité de type II est principalement médiée par les anticorps de la classe IgM ou IgG et lecomplément (Figure 2). Les phagocytes et les cellules Killer peuvent également jouer un rôle.
La lésion contient des anticorps, du complément et des neutrophiles. Les tests de diagnostic incluent la détection d’anticorps circulants contre les tissus impliqués et la présence par immunofluorescence d’anticorps et de complément dans la lésion(biopsie). Le schéma de coloration est généralement lisse et linéaire, tel que celui retrouvé dans la néphrite de Goodpasture(rénale et pulmonaire membrane basale) (Figure 3A) et le pemphigus (protéine intercellulaire de la peau, desmosome) (Figure3B).
Le traitement comprend des agents anti-inflammatoires et immunosuppresseurs.

 

HYPERSENSITIBILITE DE TYPE III

L’hypersensibilité de type III est également connue comme l’hypersensibilité à complexes immuns. La réaction peut être générale (par exemple : maladie sérique) ou peut impliquer différents organes dont la peau (le lupus érythémateux disséminé, réaction d’Arthus), les reins (néphrite lupique), les poumons (aspergillose), les vaisseaux sanguins (périartérite), les articulations (polyarthrite rhumatoïde) ou d’autres organes. Cette réaction peut aussi être le mécanisme pathogènique de maladies provoquées par de nombreux micro-organismes.

La réaction peut débuter 3 – 10 heures après l’exposition à l’antigène (comme dans la réaction d’Arthus). Elle est médiée par des complexes immuns solubles. Ils impliquent surtout des immunoglobuliness de la classe IgG mais l’IgM peut aussi être impliquée. L’antigène incriminé peut être exogènee (infections chroniques bactériennes, virales ou parasitaires) ou endogènes (auto-immunité non spécifique d’organe: par exemple, le lupus érythémateux disséminé, SLE). L’antigène est soluble et non lié à l’organe impliqué. Les principaux composants sont les complexes immuns solubles et le complément (C3a, 4a et 5a). Les dommages sont causés par les plaquettes et les neutrophiles (Figure 4). La lésion contient principalement des neutrophiles et des dépôts de complexes immuns et de complément. Les macrophages infiltrant les tissus dans les étapes ultérieures peuvent être impliqués dans le processus de guérison.

L’affinité des anticorps et la taille des complexes immuns sont  des éléments importants pour le déclenchement de la maladie et la détermination du tissu impliqué. Le diagnostic repose sur l’examen des biopsies de tissus par microscopie de fluorescence visant à détecter les dépôts d’immunoglobulines et le complément. La coloration par immunofluorescence de l’hypersensibilité de type III est granuleuse (par opposition à l’imagerie linéaire  vue dans le type II). La présence de complexes immuns dans le sérum et la déplétion du taux de complément sont également des éléments du diagnostic. La turbidité induite par le polyéthylène glycol (néphélométrie), le test de liaison au C1q et le test utilisant les cellules Raji  sont également utilisés pour détecter les complexes immuns. Le traitement comprend des agents anti-inflammatoires.

 

HYPERSENSITIBILITE DE TYPE IV

 

L’hypersensibilité de type IV est également connue comme hypersensibilité à médiation cellulaire ou hypersensibilité de typeretardée. L’exemple classique de cette hypersensibilité est à le test à la tuberculine  (Mantoux) (Figure 5) dont l’intensité culmine48 heures après l’injection de l’antigène (PPD ou tuberculine). La lésion est caractérisée par un érythème et une induration.

 

Table 3 – Réactions d’hypersensibilité retardée
Type Temps de réaction Aspect clinique Histologie Antigène et tissu
Contact 48-72 heures eczéma lymphocytes, suivis de macrophages; œdème de l’épiderme Epiderme (produits chimiques organiques, poisons, métaux lourds, etc.)
Tuberculine 48-72 heures Induration locale lymphocytes, monocytes, macrophages Intradermal (tuberculine, lepromine, etc.)
Granulome 21-28 jours durcissement macrophages, cellules épithélioïdes et cellules géantes, fibrose Antigène persistant ou présence de corps étrangers (tuberculose, lèpre, etc.)

 

L’hypersensibilité de type IV est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies auto-immunes et infectieuses (tuberculose, lèpre, blastomycose, histoplasmose, toxoplasmose, leishmaniose, etc..) et les granulomes  dus à des infections etdes antigènes étrangers. Une autre forme d’hypersensibilité retardée est la dermatite de contact (exposition au poison du sumac vénéneux (Figure 6), produits chimiques, métaux lourds, etc…) dont les lésions sont plus papuleuses. Les hypersensibilités de type IV peuvent être classées en trois catégories en fonction du délai d’initiation et du tableau clinique et histologique (Tableau 3).
Les mécanismes d’endommagement tissulaires dans l’hypersensibilité retardée mettent en jeu des lymphocytes T et des monocytes et/ou macrophages. Les cellules T cytotoxiques (Tc) causent des dommages directs, tandis que les cellules T helper (Th1) sécrètent des cytokines qui activent les cellules T cytotoxiques et recrutent et activent les monocytes et les macrophages, qui provoquent la majeure partie des dommages (Figure 4). Les lésions d’hypersensibilité retardée contiennent principalement des monocytes et quelques cellules T.

Les principales lymphokines impliquées dans la réaction d’hypersensibilité retardée sont des facteurs chimiotactiques des monocytes, l’interleukine-2, l’interféron-gamma, les TNF alpha et beta, etc…

Les tests de diagnostic in vivo incluent la réaction cutanée retardée (par exemple le test Mantoux (Figure 5)) et le patch test (dermatite de contact). Les tests in vitro pour une hypersensibilité retardée incluent les tests de réponse mitogénique, de lymphocytotoxicité et la production d’IL-2.

Les corticostéroïdes et d’autres agents immunosuppresseurs sont utilisés dans le traitement de ces affections.

Table 5 – Comparaison des différents types d’hypersensibilité
caractéristiques type-I
(anaphylactique)
type-II
(cytotoxique)
type-III
(complexes immuns)
type-IV
(retardée)
Anticorps IgE IgG, IgM IgG, IgM aucun
Antigène exogène surface cellulaire soluble tissus et organes
Temps de réponse 15-30 minutes minutes-heures 3-8 heures 48-72 heures
Aspect papule et érythème lyse et nécrose érythème oedème, nécrose érythème et induration
Histologie basophiles et éosinophiles Anticorps et complément complément et neutrophiles monocytes et lymphocytes
Transférée par anticorps anticorps anticorps Cellules T
Exemples Asthme allergique, rhume des foins Anémie hémolytique du nourrisson, néphrite de Goodpasture SLE, maladie du poumon d’éleveur d’oiseaux Test à la tuberculine test, poison, granulome

Vous avez appris:

Les distinctions entre les différents types d’hypersensibilité.

Les mécanismes des dommages à médiation immunitaire.

Des exemples de différents types d’hypersensibilité et les chevauchements entre eux.

Les tests de diagnostic pour les maladies d’hypersensibilité et les traitements.
Système immunitaire Immunologie · Système immunitaire inné · Système immunitaire adaptatif (immunité cellulaire · immunité humorale) Organes lymphoïdes du système immunitaire

Organes primaires Moelle osseuse · Thymus
Organes secondaires Ganglions lymphatiques · Rate · Tonsilles ·Tissu lymphoïde associé aux muqueuses (plaques de Peyer)

Cellules immunitaires Granulocyte (neutrophile · éosinophile · basophile· Monocyte · Macrophage · Mastocyte ·Cellule dendritique (cellule de Langerhans)
Lymphocyte T (cytotoxique · auxiliaire · régulateur · NKT · différentiation·Lymphocyte B (plasmocyte · lymphocyte B mature et naïf· Lymphocyte NK
Lymphocyte T à mémoire · Lymphocyte B à mémoire

Reconnaissance de l’antigèneImmunoglobulines (IgA · IgD · IgE · IgG · IgM · variabilité jonctionnelle · commutation isotypique ·maturation d’affinité· Complexe majeur d’histocompatibilité (classe I · classe II · antigène HLA·Récepteur des cellules B · Anticorps (valence· Récepteur des cellules T · Recombinaison V(D)J ·Soi · Tolérance
Motifs moléculaires associé aux pathogènes · Motifs moléculaires associés aux dégâts ·Récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (Récepteur de type Toll ·Récepteur de type NOD· Système du complément · Opsonisation Immunopathologie Maladie autoimmune ·   Hypersensibilité (allergie · atopie · anaphylaxie· ImmunodéficienceImmunité des muqueuses · Cellule présentatrice d’antigène · Inflammation · Cytokine (interféron · interleukine· Chimiokine ·Perforine · Granzyme · Cluster de différenciation · Vaccination · Immunosuppression (immunosuppresseur)

 

IMMUNITE

Le système immunitaire comprend 3 niveaux 

Le premier niveau est celui des barrières. Niveau I

  • La barrière cutanée et le sébum. La peau fait environ 2 mètres carrés
  • La barrière pulmonaire constituée du mucus bronchique avec l’escalator muco-ciliaire”. L’épithélium respiratoire fait 2 mètres carrés. Les alvéoles pulmonaires environ 130 mètres carrés
  • La barrière digestive constituée de la flore intestinale, les jonctions serrée de l’épithélium intestinal. Le barrière intestinale fait environ 1000 mètres carrés. Le Leaky Gut c’est la destruction de cette barrière et passage des molécules étrangères parfois des germes dans le sang
  • Les mucus acides de l’estomac , et les peptides antimicrobiens , la cavité buccale.
  • Enfin une barrière au niveau de la muqueuse génitale vagin.

Le deuxième niveau est l’immunité innée. Niveau II

Il se met en marche lorsqu’un ennemi pénètre dans le territoire , c’est à dire lorsque une barrière est rompue.L’immunité innée parce que naturelle non spécifique .

Il faut répondre par trois éléments

  • La reconnaissance
  • L’élimination
  • La communication

Les cellules qui constituent l’immunité innée sont

  • Les cellules dendritiques
  • les macrophages
  • Les polynucléaires

Lorsque l’ennemie est rentré dans le territoire,la guerre se déclenche. Les cellules , les cytokines/chimiokines et les facteurs solubles rentrent en action.

Les systèmes immunitaires innés et adaptatifs se sont développés selon le principe que seuls les vrais prédateurs ennemis sont capables de traverser les barrières .

Le troisième niveau est l’immunité adaptative. Niveau III

  • Là ou se trouve la grande partie de l’action évolutive
  • Dépend du contact entre les cellules hôtes et les antigènes (anticorps generation: anti/gene )
  • deux catégories principales de réponses: immunité humorale et immunité cellulaire
  • L’immunité adaptative utilise les mêmes armes que l’immunité innée

 

LES CELLULES DE DEFENSE IMUNITAIRE

A- Les cellules de la réponse immunitaire innée

I – Les phagocytes

  •  Le monocyte
  •  Le macrophage
  •  La cellule dendritique
  •  Les polynucléaires ou granulocytes

II- Les cellules NK

III- Les mastocytes

IV- Les cellules résidentes

 

B- Les cellules de la réponse immunitaire adaptative

I- Le lymphocyte B

II- Le lymphocyte T

 

C-Cellules à l’interface entre les deux systèmes

I- La cellule NK

II- Le lymphocyte T γ-δ

 

D- Les organes et tissus lymphoïdes

I- Organes lymphoïdes primaires

  •  La moelle osseuse
  •  Le thymus

II-Organes lymphoïdes secondaires

  • Les ganglions lymphatiques
  • La rate
  • Les amygdales
  • Les plaques de Peyer

 

QUELQUES PRECISIONS

Les phagocytes ou cellules phagocytaires sont les éboueurs de l’organisme, capables d’endocytose des bactéries et des cellules mortes ; on parle de phagocytose. Parmi eux on compte les macrophages, les cellules dendritiques, et les polynucléaires.

Le monocyte

Le monocyte est une cellule sanguine immature de la famille des leucocytes, qui provient de la moelle osseuse. Cette cellule se différencie une fois dans les tissus où elles résideront, et sera ainsi à l’origine des macrophages et des cellules dendritiques.

Le macrophage

Le macrophage est la cellule phagocytaire par excellence qui provient de la différenciation des monocytes. Il joue également le rôle de cellule présentatrice d’antigène, mais de manière beaucoup plus occasionnelle que les cellules dendritiques, il présente donc les molécules de classe 2 du CMH .Complexe majeur d’histocompatibilié

Un des rôles principal des macrophages est le nettoyage de l’organisme, dont des corps apoptotiques et nécrotiques, les poussières et les agents pathogènes. Ils se doivent donc d’être ubiquitaires au sein de l’organisme (tissus conjonctifs, foie, tissus nerveux, poumons, plasma, rate, …). Les macrophages résidents portent chacun une appellation caractéristique suivant le tissu dans lequel il se trouve : les cellules de Kupffer dans le foie, les cellules microgliales dans les tissus nerveux, les macrophages alvéolaires dans les poumons…

s macrophages présentent les récepteurs membranaires CD4B7 et CCR5pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

La cellule dendritique (CD)

La cellule dendritique est une cellule immunitaire présentant des expansions cytoplasmiques appelées des dendrites, et présente dans l’ensemble des tissus de l’organisme, plus spécifiquement au niveau de l’épiderme et au niveau du thymus. Elle a deux origines, soit myéloïde en dérivant du monocyte, soit lymphoïde.

La cellule dendritique a différent rôle dans la réponse immunitaire :

  • Elle joue le rôle de cellule phagocytaire et de cellules présentatrice d’antigène, lui permettant d’activer les lymphocytes (B et T) présents au niveau des organes lymphoïdes secondaires. Elle a donc un rôle principal dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative. En effet une fois l’antigène phagocyté et présenté, la cellule dendritique quitte sont lieu de résidence et migre vers les organes lymphoïdes secondaires. Au niveau de l’épiderme elle est capable de s’insérer entre les cellules épithéliales et ceci car elle exprime les mêmes molécules d’adhérences que celles présentent au niveau des jonctions intercellulaires (occludines…)
  • Au niveau du thymus elle joue un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans la sélection négative des lymphocytes T

Les cellules dendritiques présentent pratiquement tous les PRR membranaires (= PRR endocytique), et les récepteurs membranaires CD4B7 et les molécules de classe 1 et 2 du CMH.

Les polynucléaires ou granulocytes

Les polynucléaires ou granulocytes sont des leucocytes ayant pour origine la moelle osseuse. Attention leur appellation « polynucléaire » est a due à une erreur historique, en effet ces cellules ne sont pas polynucléées mais présentent des noyaux polylobés. On en distingue trois types : les neutrophiles, les basophiles et les acidophiles, qui portent leur qualificatif de la propriété de leur cytoplasme et qui présentent des rôles distinct.

  • Les polynucléaires neutrophiles sont les plus nombreux dans le sang. Ils ont un rôle principal dans la phagocytose et sont attirés sur le lieu de l’infection par les chimiokines libérées par les macrophages et les autres cellules présentes. Il passe ainsi par diapédèse du vaisseau sanguin où il situe en temps normal, vers les tissus conjonctifs cibles. Contrairement aux autres cellules phagocytaires, les polynucléaires neutrophiles meurent suite à la phagocytose.
  • Les polynucléaires basophiles sont les moins nombreux et jouent un rôle essentiel dans l’allergie. En effet, lorsqu’ils rentrent en contact avec un allergènes ils déversent le contenu de leurs granulations, dont de l’histamine qui active la réaction inflammatoire. Dans leurs granulations on trouve également de l’héparine qui empêchera la coagulation sanguine et qui augmentera la perméabilité des capillaires, augmentant la réaction inflammatoire et facilitant la diapédèse.
  • Les polynucléaires acidophiles (ou éosinophiles) ont une action antiparasitaire en déversant sur eux le contenu de leurs granules, et jouent un rôle mineur dans l’allergie.

LA CELLULE NK : NATURAL KILLER

La cellule NK fait parti des lymphocytes car elle découle du progéniteur lymphoïde au niveau de la moelle osseuse ; elle fait partie des grands lymphocytes granuleux (GLG).Elle ne correspond cependant ni à un lymphocyte B ni à un lymphocyte T, ne présentant respectivement ni le dimère Igα-Igβ ni le cluster de différentiation CD3. La cellule NK est elle, caractérisée par le cluster de différentiation CD56.

La cellule NK peut tuer les cellules cibles de manière spontanée, en faisant intervenir les molécules de classe 1 du CMH,et sont capables de faire la différence entre une cellule saine et une cellule « malade ». Pour se faire elle présente deux grands types de récepteurs :

  • des récepteurs activateurs ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des cellules de l’organisme.
  • des récepteurs inhibiteurs ayant comme ligand les molécules de classe 1 du CMH qui sont exprimées par toutes les cellules saines nucléées de l’organisme.

La cellule NK est donc spontanément une cellule tueuse envers toutes les cellules, mais inhibée par la présence de molécule de classe 1 du CMH, d’où sont nom de cellule « Natural Killer », ce qui donne en français « cellule tueuse naturelle ».

La cellule NK exprime également :

  • Un dimère DAP-12 associé au récepteur activateur et présentant des motifs ITAM nécessaire à la transmission du signal intracellulaire.
  • Des récepteurs RFC qui sont des récepteurs reconnaissant les fragments constants (Fc) des anticorps Ig-G. En effet ces anticorps jouent le rôle d’opsonines, qui sont reconnu par la cellule NK permettant la lyse de la cellule cible. Ces récepteurs RFC ne sont autre que le CD16.

 

LE THYMUS

Le thymus est un organe lympho-épithéliale situé dans la partie antéro-supérieur du médiastin (cavité thoracique), qui va croître jusqu’à la puberté puis diminuer par la suite mais sans disparaître totalement. Il joue un rôle primordial dans la différenciation des lymphocytes T, mais ce n’est pas le seul organe à avoir cette propriété ; en effet d’autres tissus ont la capacité de réaliser la différenciation des LT mais dans de moindre mesure, notamment au niveau de l’épithélium digestif (cf. Plaques de Peyer dans la suite de ce cours).

Dans le thymus on trouve différents types de cellules :

  • Des cellules dendritiques qui jouent un rôle essentiel dans le maintient de la tolérance au soi, dans lasélection négative des lymphocytes T.
  • Des thymocytes qui correspondent aux cellules lymphoïdes immatures provenant de la moelle et qui prennent cette appellation en arrivant dans le thymus et jusqu’à ce qu’elles en sortent.
  • Des cellules épithéliales qui forment la trame dans laquelle va se loger les thymocytes et qui sécrètent des facteurs nécessaire à la différenciation des thymocytes. En effet les cellules épithéliales forment une structure caractéristique au niveau de la médulla, le corps de Hassall ; ce dernier produit la lymphopoïétine.
  • Des macrophages.

On distingue 3 zones dans le thymus :

  • Le cortex est la zone la plus externe au niveau de laquelle se produit la sélection positive (acquisition de la tolérance au soi) des thymocytes. On y trouve surtout des cellules épithéliales, des thymocytes et quelques macrophages.
  • La jonction cortico-médullaire est le lieu d’entrée des progéniteurs qui viennent de la moelle et desortie des cellules matures.
  • La médula est la zone la plus interne au niveau de laquelle se produisent l’accumulation des cellules matures et la sélection négative. On y trouve des thymocytes, macrophages et des cellules dendritiques. La médulla donne l’impression d’être lobulé, et chacun de ces lobules est centrée par  un corpuscule de Hassall qui est une différenciation kératinisante des cellules épithéliales.

RECONNAISSANCE DES MICRO-ORGANISMES PAR LE SYSTEME IMMUNITAIRE INNE 

Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes

Gram –  Lipopolysaccharides (LPS)

Gram + Peptidoglycans , acide lipotéichoïque

Champignons    Mannans

PAMPS: Pathogen Assiociated Molécular Paterns

 

Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile

La tolérance intrinsèque au soi de l’immunité naturelle a été acquise après des centaines de millions d’années d’évolution qui ont sélectionné des récepteurs reconnaissant des produits microbiens et des produits du soi.

LIMITATIONS

  • Le répertoire antimicrobien est limité
  • Pas d’adaptation aux mutations microbiennes
  • Pas de perception des microbes intracellulaires

Les PAMPS sont reconnus par des récepteurs à la surface des cellules du système immunitaire inné , les PRMs et PRRs ( Pattern-Recognition molecules/recepteurs)

  • Récepteurs endocytiques : récepteurs du mannose des macrophages
  • Protéines secrétées : CRP
  • Récepteurs de signalisation: La famille des récepteurs TOLL (TLR)

LES RECEPTEURS TOLL

TLR1 Tri-acyl lipopeptides bactéries, mycobactéries

TLR2 lipoprotéines, Peptidoglycanes bactéries gram+

TLR3 ARN double brin virus

TLR4 LPS (lipopolysaccharides) bactéries gram-

TLR Flagelline bactéries gram-

TLR9 ADN CpG bactéries.

Certains produits de l’hôte (HPS70 , HPS60, …) sont reconnus par certains TLR

ACTIVATION DES TLR
Il est très rapidement apparu que les TLR pouvaient fonctionner comme PRR.
En effet, le clonage positionnel du locus responsable de l’hyposensibilité aux LPS
des souris de la souche C3H/HeJ a révélé l’existence d’une mutation perte de fonction
dans le gène tlr4 [6]. Des expériences complémentaires ont permis d’établir
que TLR4 était un composant essentiel du complexe récepteur au LPS. D’autres
études, basées en particulier sur l’analyse du phénotype de souris chez lesquelles
différents membres de la famille des TLR ont été inactivés ont montré que ces
récepteurs sont impliqués dans la reconnaissance d’autres PAMP tels que les lipopeptides
bactériens (TLR1, -2 et -6), les ARN double brin (TLR3), la flagelline
(TLR5), ou encore les motifs CpG non méthylés (TLR9) (fig. 2 ; revu dans [7]).
Certains TLR peuvent former des hétérodimères, ce qui leur permet d’élargir le
spectre des molécules reconnues. Ainsi, l’activation cellulaire par les lipopeptides

TLR1/TLR2 TLR2/TLR6 TLR3 TLR4 TLR5 TLR7 TLR8 TLR9
La famille des Toll-like receptors (TLR) chez les mammifères.
Les TLR sont des PRR membranaires (mp : membrane plasmique) dont les ectodomaines
sont composés de motifs LRR (rectangles) et de motifs flanquants riches en cystéine
(demi-cercles). Leur domaine intracellulaire, le domaine TIR, est similaire à celui du
récepteur de l’IL-1 (ovale). Les TLR sont activés sélectivement par différents types de
PAMP, parmi lesquels des lipopeptides bactériens (BLP) di- ou triacylés, des lipopolysaccharides
(LPS), des acides nucléiques (ARN double brin ou motif CpG d’ADN) ou
des protéines (flagelline). TLR7 et TLR8 sont activés par des molécules de la famille
des imidazoquinolines, comme le resiquimod ou R-848.

LES TLR ET LA RÉPONSE ADAPTATIVE


Comme mentionné en introduction, une des fonctions de la réponse innée est
d’initier et d’orienter la réponse immunitaire adaptative. Certains résultats récents
montrent que les TLR participent effectivement à l’induction de la réponse adaptative,
comme le suggère leur rôle essentiel dans l’immunité innée. Des études
utilisant les souris MyD88-/- ont montré que ce facteur était essentiel pour l’induction
d’une réponse adaptative à un antigène administré en présence d’adjuvant
complet de Freund [27]. De façon surprenante cependant, la réponse humorale
contrôlée par les cellules TH2 n’est pas affectée, et des anticorps d’isotype IgG1
et IgE dirigés contre la protéine injectée sont produits. D’autres études ont établi
que l’induction d’une réponse TH1 ou TH2 dépendait en fait de la dose de PAMP
utilisée. Il a en particulier été montré dans un modèle murin de sensibilisation à
un antigène inhalé que le type de réponse adaptative induite dépend de la dose de
LPS inhalée en même temps que l’antigène : des faibles doses de LPS déclenchent
une réponse TH2 dans ce modèle, alors que des doses fortes induisent une réponse
TH1 [28]. Quelle que soit la dose de LPS utilisée, l’activation de la réponse adaptative
nécessite un récepteur TLR4 fonctionnel. Ces données suggèrent que les
TLR pourraient être impliqués dans des pathologies inflammatoires telles que
l’asthme. Il est également apparent depuis peu qu’outre les cellules TH, le système
inné et les TLR régulent aussi l’activité des cellules T régulatrices [29].
Les TLR pourraient donc jouer un rôle important dans la vaccination. Ainsi,
une corrélation entre les faibles titres d’anticorps chez certains sujets suite à une
vaccination avec la lipoprotéine OspA de Borrelia burgdorferi (l’agent de la maladie
de Lyme) et l’absence de TLR1 à la surface des macrophages a été observée.
Des études complémentaires utilisant des souris TLR1-/- ont permis de confirmer
l’importance de ce récepteur pour la vaccination par OspA [30].
Finalement, les TLR pourraient également être impliqués dans des pathologies
auto-immunes. Il a ainsi été montré que l’activation des lymphocytes B produisant
une classe d’anticorps autoréactifs connus sous le nom de facteur rhumatoïde se
fait en réponse à des complexes entre des IgG et la chromatine, et nécessite l’engagement
à la fois du récepteur de l’antigène des cellules B (Ig membranaire) et d’un
TLR, probablement TLR9 [31].
CONCLUSION
En résumé, les TLR représentent une famille de récepteurs primordiaux régulant
la réponse immunitaire. Depuis la découverte du rôle critique joué par Toll chez
la drosophile en 1996, il a été clairement établi que les TLR contrôlent de multiples
aspects de la réponse immunitaire, à la fois innée et adaptative. De ce fait, ces
récepteurs sont potentiellement impliqués dans plusieurs types de pathologies
affectant le système immunitaire, allant du choc septique à l’asthme ou aux maladies
auto-immunes. Les TLR ou les voies de signalisation qu’ils activent représentent
autant de cibles potentielles prometteuses pour des nouvelles thérapies
contre ces maladies.

LA DISCRIMINATION ENTRE LE SOI ET NON SOI PAR L’IMMUNITE INNEE

Trois différents modes de discrimination

  1. Reconnaissance du non-soi microbien par les TLR
  2. Reconnaissance de l’absence des marqueurs du soi exemple : Cellules NK: expression constitutive des molécules du CMH de classe I empêche la lyse par les NK

La protéine C3 du complément : l’expression de CD46 et CD 55 empêchant la lyse par le complément via C3

3.   Reconnaissance des marqueurs du soi anormal exemple : L’induction de l’apoptose des cellules infectées

  • Protéines du stress
  • la reconnaissance des cellules nécrotiques

 

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Homocysteine and Cognitive Decline in Healthy Elderly

Homocysteine and Cognitive Decline in Healthy Elderly

McCaddon A.a · Hudson P.b · Davies G.b · Hughes A.c · Williams J.H.H.d · Wilkinson C.a

aUniversity of Wales College of Medicine, Wrexham, bBiochemistry Department, Wrexham Maelor Hospital, Wrexham, cRoyal Alexandra Hospital, Paisley, dBiology Department, Chester College, Chester, UK

Abstract

Serum homocysteine is increased, and correlates inversely with cognitive scores, in Alzheimer’s disease (AD), vascular dementia and ‘age-associated memory impairment’. Elevated levels might signal accelerated cognitive decline, although this remains to be established. We therefore repeated Mini-Mental State Examinations, together with additional ADAS-Cog assessments, in 32 healthy elderly individuals to determine whether prior homocysteine levels predicted cognitive changes over a 5-year period. Homocysteine predicted follow-up cognitive scores and rate of decline in cognitive performance independently of age, sex, education, renal function, vitamin B status, smoking and hypertension (p < 0.001). Homocysteine predicted word recall (p = 0.01), orientation (p = 0.02) and constructional praxis scores (p < 0.0001). One subject, with the second highest initial homocysteine, had developed probable AD at follow-up. Fasting total serum homocysteine appears to be an independent predictor of cognitive decline in healthy elderly and exerts a maximal effect on spatial copying skills.

Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease1,2,3

Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease1,2,3

  1. Federico Licastro

+Author Affiliations


  1. 1From the Department of Internal Medicine, Cardioangiology, and Hepatology, University Hospital S Orsola-Malpighi, Bologna, Italy (GR, PF, FM, MM, LS, and NB), and the Department of Experimental Pathology, University of Bologna, Bologna, Italy (EP and FL)

Abstract

Background: In cross-sectional studies, elevated plasma total homocysteine (tHcy) concentrations have been associated with cognitive impairment and dementia. Incidence studies of this issue are few and have produced conflicting results.

Objective: We investigated the relation between high plasma tHcy concentrations and risk of dementia and Alzheimer disease (AD) in an elderly population.

Design: A dementia-free cohort of 816 subjects (434 women and 382 men; mean age: 74 y) from an Italian population-based study constituted our study sample. The relation of baseline plasma tHcy to the risk of newly diagnosed dementia and AD on follow-up was examined. A proportional hazards regression model was used to adjust for age, sex, education, apolipoprotein E genotype, vascular risk factors, and serum concentrations of folate and vitamin B-12.

Results: Over an average follow-up of 4 y, dementia developed in 112 subjects, including 70 who received a diagnosis of AD. In the subjects with hyperhomocysteinemia (plasma tHcy > 15 μmol/L), the hazard ratio for dementia was 2.08 (95% CI: 1.31, 3.30; P = 0.002). The corresponding hazard ratio for AD was 2.11 (95% CI: 1.19, 3.76; P = 0.011). Independently of hyperhomocysteinemia and other confounders, low folate concentrations (≤11.8 nmol/L) were also associated with an increased risk of both dementia (1.87; 95% CI: 1.21, 2.89; P = 0.005) and AD (1.98; 95% CI: 1.15, 3.40; P = 0.014), whereas the association was not significant for vitamin B-12.

Conclusions: Elevated plasma tHcy concentrations and low serum folate concentrations are independent predictors of the development of dementia and AD.

Plasma Homocysteine Levels and Mortality in Patients with Coronary Artery Disease

Plasma Homocysteine Levels and Mortality in Patients with Coronary Artery Disease

Ottar Nygård, M.D., Jan Erik Nordrehaug, M.D., Helga Refsum, M.D., Per Magne Ueland, M.D., Mikael Farstad, M.D., and Stein Emil Vollset, M.D., Dr.P.H.

N Engl J Med 1997; 337:230-237July 24, 1997DOI: 10.1056/NEJM199707243370403

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BACKGROUND

Elevated plasma homocysteine levels are a risk factor for coronary heart disease, but the prognostic value of homocysteine levels in patients with established coronary artery disease has not been defined.

Full Text of Background…

METHODS

We prospectively investigated the relation between plasma total homocysteine levels and mortality among 587 patients with angiographically confirmed coronary artery disease. At the time of angiography in 1991 or 1992, risk factors for coronary disease, including homocysteine levels, were evaluated. The majority of the patients subsequently underwent coronary-artery bypass grafting (318 patients) or percutaneous transluminal coronary angioplasty (120 patients); the remaining 149 were treated medically.

Full Text of Methods…

RESULTS

After a median follow-up of 4.6 years, 64 patients (10.9 percent) had died. We found a strong, graded relation between plasma homocysteine levels and overall mortality. After four years, 3.8 percent of patients with homocysteine levels below 9 μmol per liter had died, as compared with 24.7 percent of those with homocysteine levels of 15 μmol per liter or higher. Homocysteine levels were only weakly related to the extent of coronary artery disease but were strongly related to the history with respect to myocardial infarction, the left ventricular ejection fraction, and the serum creatinine level. The relation of homocysteine levels to mortality remained strong after adjustment for these and other potential confounders. In an analysis in which the patients with homocysteine levels below 9 μmol per liter were used as the reference group, the mortality ratios were 1.9 for patients with homocysteine levels of 9.0 to 14.9 μmol per liter, 2.8 for those with levels of 15.0 to 19.9 μmol per liter, and 4.5 for those with levels of 20.0 μmol per liter or higher (P for trend = 0.02). When death due to cardiovascular disease (which occurred in 50 patients) was used as the end point in the analysis, the relation between homocysteine levels and mortality was slightly strengthened.

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CONCLUSIONS

Plasma total homocysteine levels are a strong predictor of mortality in patients with angiographically confirmed coronary artery disease.

Full Text of Discussion…

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FIGURE 1    
Estimated Survival among Patients with Coronary Artery Disease, According to Plasma Total Homocysteine Levels.
FIGURE 2Dose–Response Relation between Plasma Total Homocysteine Levels and Mortality.