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VITAMINE E

VITAMINE E

La vitamine E est une vitamine liposoluble recouvrant un ensemble de huit molécules organiques, quatre tocophérols et quatre tocotriénols. La forme biologiquement la plus active est l’α-tocophérol, la plus abondante dans l’alimentation étant le γ-tocophérol. Ces molécules sont présentes en grande quantité dans les huiles végétales. Elles agissent, parallèlement à la vitamine C et au glutathion, essentiellement comme antioxydants contre les dérivés réactifs de l’oxygène produits notamment par l’oxydation des acides gras.

Découverte

En 1922, l’embryologiste Herbert McLean Evans (en) et son assistante Katharine Scott Bishop, de l’université de Californie à Berkeley, constatent que chez des rats soumis à un régime appauvri en lipides, les femelles peuvent tomber enceintes mais aucun fœtus ne se développe. Cependant, les grossesses arrivent à terme quand le régime est supplémenté avec des feuilles de laitue ou du germe de blé. Les deux scientifiques soupçonnent l’existence d’un composé lipophile, qu’ils nomment Facteur X, indispensable au développement du fœtus.

En 1924, indépendamment des recherches de Herbert Evans et Katharine Bishop, Bennett Sure, de l’université de l’Arkansas, montre qu’un composé retiré d’un régime alimentaire induit la stérilité chez les rats mâles. Bennett Sure nomme ce composé Vitamine E, les lettres AB, et C étant déjà utilisées, et la lettre D étant pressentie pour un facteur antirachitique. La vitamine E reçoit aussi le nom de tocophérol, du grec tokos : progéniture et pherein : porter.

Herbert Evans et Oliver Emerson réussissent à isoler la vitamine E à partir de l’huile de germe de blé en 1936, et Erhard Fernholz en détermine la structure en 1938. La même année, le Prix Nobel de chimie Paul Karrer réalise la synthèse de l’alpha-tocophérol racémique. Ce n’est qu’en 1968 que la vitamine E est reconnue comme un élément nutritif essentiel pour l’homme par le National Research Council des États-Unis.

Structure

La vitamine E existe sous huit formes naturelles, quatre tocophérols et quatre tocotriénols :

  • α-tocotriénol
  • β-tocotriénol
  • γ-tocotriénol (propriétés apoptotiques)
  • δ-tocotriénol

Les tocophérols sont constitués d’un noyau chromanol et d’une chaîne latérale saturée à 16 atomes de carbone. Les tocotriénols diffèrent des tocophérols par la présence de trois doubles liaisons sur cette chaîne latérale.

La différence entre les formes alpha, bêta, gamma et delta réside dans le nombre et la position des groupements méthyle sur le noyau chromanol :

  • Structure et dénomination des quatre tocophérols :

 

Substituants des tocophérols R1 R2 R3 Nom
Tocopherols.svg CH3 CH3 CH3 α-tocophérol
CH3 H CH3 β-tocophérol
H CH3 CH3 γ-tocophérol
H H CH3 δ-tocophérol

 

  • Structure et dénomination des quatre tocotriénols :

 

Substituants des tocotriénols R1 R2 R3 Nom
Tocotrienols.svg CH3 CH3 CH3 α-tocotriénol
CH3 H CH3 β-tocotriénol
H CH3 CH3 γ-tocotriénol
H H CH3 δ-tocotriénol

 

Rôles

Antioxydant

L’organisme produit continuellement des radicaux libres, composés très réactifs comportant des électrons célibataires. Les radicaux libres endommagent des composants cellulaires aussi divers que les protéines, les lipides ou l’ADN. Les réactions radicalaires se propagent en chaîne : les molécules déstabilisées par un électron célibataire deviennent à leur tour des radicaux libres. Les antioxydants ont pour rôle de stopper ce processus en neutralisant les radicaux libres, pour réduire leur nocivité. Ainsi, la vitamine E a la capacité de capter et de stabiliser (par résonance) l’électron célibataire des radicaux libres, suivant la réaction :

tocophérol-OH  +  LOO•  to  tocophérol-O•  +  LOOH    (LOO• : radical libre lipidique)
Le tocophérol porteur d’un radical peut réagir avec un nouveau radical libre pour former une espèce neutre, ou être régénéré par la vitamine C, le glutathion ou le coenzyme Q10.

La vitamine E joue principalement son rôle d’antioxydant dans les membranes biologiques. Les mitochondries, qui sont génératrices de radicaux libres, contiennent de forts taux de vitamine E dans leur membrane lipidique, constituée d’acides-gras polyinsaturés et soumis au stress oxydant.

La vitamine E est souvent utilisée comme conservateur alimentaire (E306 à E309) pour éviter le rancissement des aliments par les radicaux libres.

Utilisation médicalE

En plus de son rôle antioxydant, la vitamine E évite l’agrégation excessive des plaquettes responsable des thromboses, a une action protectrice sur les globules rouges et pourrait prévenir, par ce biais les maladies cardio-vasculaires d’origine athéromateuse. En pratique, cependant, aucune action en ce sens n’a été démontrée1. De plus, elle augmenterait le taux d’accident vasculaire cérébral de type hémorragique2.

Une action favorable sur la prévention de certains cancers a été suspectée dans un premier temps3 mais non confirmée par les études les plus récentes4,5. La supplémentation en vitamine E pourrait même augmenter le risque de cancer de la prostate6.

La vitamine E a également un effet bénéfique sur le taux de cholestérol. Bien que les observations de Evans aient montré l’importance de la vitamine E sur la fécondité de certains animaux, aucun effet n’a été mis en évidence chez l’homme.

Elle pourrait aussi protéger de la maladie de Parkinson en empêchant l’oxydation des acides gras oméga-3 et du fer.

Elle est utilisée en complément de traitements antidépresseurs lorsque l’action de ceux-ci est insuffisamment opérante[réf. nécessaire].

Elle aurait également une certaine efficacité sur les stéatoses non alcooliques, permettant de freiner leur progression vers la cirrhose7.

À trop fortes doses (apports supérieurs à 400 UI/j), la vitamine E sous forme d’alpha-tocophérol seul pourrait augmenter la mortalité globale8.

Teneurs en vitamine E

La vitamine E est présente dans les huiles végétales, principalement dans l’huile de figue de barbarie, l’huile de germe de blé, l’huile de palme non raffinée (rouge) et dans les huiles de tournesol, de soja, d’arachide ou d’olive. On la trouve aussi en moindre quantité dans les céréales, les amandes, les légumes verts, le beurre, la margarine, les poissons gras.

Les carences en vitamine E sont rarement observées. D’une part, l’alimentation couvre largement les besoins journaliers (de l’ordre de 15 mg/jour chez l’adulte), d’autre part, cette vitamine stockée par le foie et dans les graisses est peu détruite par l’organisme. Pour les cas de carence, on trouve cependant dans les circuits pharmaceutiques de l’acétate de tocophérol à raison de 500 mg par capsule à prendre quotidiennement pendant un mois.

Le tableau ci-dessous présente les aliments possédant la plus importante teneur en vitamine E. Les valeurs sont indiquées en mg de vitamine E pour 100 g d’aliment.

Aliment Teneur en
mg pour 100g
Aliment Teneur en
mg pour 100g
Huile de germe de blé 133,0 Huile d’olive 5,1
Huile de palme rouge(non raffinée) 105,0
Huile d’argousier (argousier) 100
Huile d’argan 90,0 Mûre 3,5
Huile de tournesol 48,7 Crème fraîche 3,5
Pollen frais de ciste 27,8 Avocat 3,2
Germe de blé 27,0 Asperge 2,5
Huile de palme (raffinée) 25,6 Épinard 2,0
Margarine 25,0 Persil 1,8
Noisette et amandes sèches 20,0 Beurre 1,5
Huile de colza 18,4 Cervelle 1,2
Germe de maïs et d’orge 15,0 Œuf et fromage 1,0
Huile d’arachide 13,0 Tomate et chou 1,0
Soja 11,0 Cassis 1,0
Soja sec 8,5 Farine de blé complète 1,0
Arachide fraîche 8,1
Thon 6,3

Notes et références

 

  1.  (en)Sesso HD, Buring JE, Christen WG et al. « Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men : The Physicians’ Health Study II Randomized Controlled Trial » [archive] JAMA 2008;300:2123-2133
  2.  (en)Schürks M, Glynn RJ, Rist PM, Tzourio C, Kurth T, « Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials » [archive] BMJ 2010;341:c5702
  3.  (en)Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J et al. « Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial » [archive] J Natl Cancer Inst. 1998;90:440-446
  4.  (en)Lippman SE, Klein EA, Goodman PJ et al. « Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers, The Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) » [archive] JAMA 2009;301:39-51
  5.  (en)Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG et al. « Vitamins E and C in the prevention of prostate and total Cancer in men, The Physicians’ Health Study II Randomized Controlled Trial » [archive] JAMA 2009;301:52-62
  6.  (en)Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM et al. « Vitamin E and the risk of prostate cancer: The selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT) » [archive] JAMA 2011;306):1549-1556
  7.  (en)Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, « Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis » [archive] N Eng J Med.2010;362:1675-1685
  8.  (en)Miller ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D et al. « Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality » [archive] Ann Intern Med. 2005;142:37-46.

VITAMINE B3

VITAMINE B3

La vitamine B3 (C6H5NO2) est une vitamine hydrosoluble qui correspond à deux molécules : la niacine (acide nicotinique) et sonamide, la nicotinamide, parfois appelée « niacinamide ». Elle est aussi appelée vitamine PP pour pellagra preventive car une carence en cette vitamine est responsable de la pellagre.

La vitamine B3, précurseur du NAD+ (nicotinamide adénine dinucléotide) et du NADP+ (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate), est nécessaire comme cofacteur d’oxydoréduction au métabolisme des glucides, des lipides et des protéines.

La vitamine B3 se trouve principalement dans les volailles, le foie de veau et les céréales.

Apports alimentaires

Nutrition humaine

Dans l’alimentation humaine omnivore, la vitamine B3 se trouve principalement dans la viande de poule, les céréales et les biscuits, les cacahuètes et les viandes de foie (veau, génisse, agneau).

Niacine et cholestérol

La niacine baisse la concentration de cholestérol dans le sang en diminuant légèrement chez le patient ayant déjà fait un infarctus du myocarde le risque de récidive ainsi que la mortalité5. L’association aux statines ne montre, par contre, aucun avantage (par rapport à un traitement par statines seules) en termes de morbidité ou de mortalité6, même si le niveau du HDL-cholestérol est amélioré.

Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trial?

Statins and chronic heart failure: do we need a large-scale outcome trial?

Henry Krum, MBBS, PhD, FRACP*; John J McMurray, MB, MD, FRCP, FACC, FESC

J Am Coll Cardiol. 2002;39(10):1567-1573. doi:10.1016/S0735-1097(02)01827-2

Abstract

  Hydroxymethylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins) are of proven clinical benefit in coronary heart disease, at least in those patients who do not have overt chronic heart failure (CHF). However, as there have been no prospective clinical trials of statins in CHF patients, the question arises as to whether the benefits observed in the absence of CHF can be necessarily inferred in those patients in whom CHF is established. In this review, the evidence base stating support of the use of statins in CHF is presented, as well as theoretical considerations as to why these agents may not necessarily be of benefit in this setting. The beneficial potential of statins clearly relates to their plaque stabilization properties and associated improvements in endothelial function, which together should reduce the risk of further infarction and, perhaps, the ischemic burden on the failing ventricle. Furthermore, these agents may have beneficial effects independent of lipid lowering. These include actions on neoangiogenesis, downregulation of AT1receptors, inhibition of proinflammatory cytokine activity and favorable modulation of the autonomic nervous system. The potential adverse effects of statins in CHF include reduction in levels of coenzyme Q10 (which may further exacerbate oxidative stress in CHF) and loss of the protection that lipoproteins may provide through binding and detoxifying endotoxins entering the circulation via the gut. In support of these possibilities are epidemiologic data linking a lower serum cholesterol with a poorer prognosis in CHF. These uncertainties indicate the need for a definitive outcome trial to assess the efficacy and safety of statins in CHF, despite their current widespread, nonevidence based use in this population.

Les statines dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique: considérations cliniques et biologiques

Les statines dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique: considérations cliniques et biologiques (traduction de l’anglais)

Résumé

Les patients avec des niveaux accrus de cholestérol ont un risque accru de faire l’expérience d’événements cardiovasculaires et de mourir d’une maladie vasculaire. Les statines ont fait leurs preuves pour réduire efficacement le taux de cholestérol et par la suite de réduire les événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne ou un risque accru de développer une maladie coronarienne. Cependant, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (ICC), pas très élevé, mais de faibles niveaux de cholestérol sont liées à une mortalité accrue. Ce phénomène de l’épidémiologie inverse n’est pas unique à CHF, mais existe aussi dans d’autres maladies graves et chez les personnes âgées en général ainsi.Une raison importante a été fournie par l’hypothèse d’endotoxine, ce qui suggère que le cholestérol a une fonction d’épuration importantes concernant endotoxines nuisibles. En effet, ces éléments de preuve prédisent un effet nocif du traitement par statine chez les patients atteints d’ICC. Cependant, les statines non seulement le taux de cholestérol, mais ont également été signalés à présenter une pléthore d’effets pléiotropiques, y compris la réduction de l’inflammation et de l’amélioration de la fonction endothéliale. Afin de concilier ces lignes contradictoires de la preuve, il est nécessaire d’examiner les mécanismes pharmacologiques des effets du traitement par statine. Comprendre la pharmacologie de l’intervention des statines dans les modèles de CHF et les patients peuvent faciliter le développement de stratégies thérapeutiques. Dans cette revue, nous présentons un aperçu des associations connues entre le cholestérol sérique et CHF sur des sujets humains. En outre, nous passons en revue les lignes disponibles de preuve dans des modèles animaux et les humains prédire les effets à la fois nuisibles et bénéfiques d’un traitement par statine en CHF. Nous soulignons l’importance de la recherche supplémentaire spécifiquement dans les modèles de CHF et les patients.

Statins in the treatment of chronic heart failure: Biological and clinical considerations

Statins in the treatment of chronic heart failure: Biological and clinical considerations

Abstract

Patients with increased cholesterol levels are at increased risk to experience cardiovascular events and to die from vascular disease. Statins have been proven to effectively reduce cholesterol levels and subsequently reduce cardiovascular events in patients with coronary artery disease or at increased risk to develop coronary artery disease. However, in patients with chronic heart failure (CHF), not high, but low levels of cholesterol are related to increased mortality. This phenomenon of reverse epidemiology is not unique to CHF, but also exists in other critical diseases and in the elderly in general as well. An important rationale has been provided by the endotoxin hypothesis, which suggests that cholesterol has an important scavenger function regarding harmful endotoxins. Indeed, these lines of evidence predict a harmful effect of statin treatment in patients with CHF. However, statins not only lower cholesterol, but also have been reported to exhibit a plethora of pleiotropic effects, including reduction of inflammation and improvement of endothelial function. In order to reconcile these contradictory lines of evidence, it is necessary to examine the pharmacological mechanisms of effects of statin treatment. Understanding the pharmacology of statin intervention in CHF models and patients may facilitate the development of therapeutic strategies. In this review, we provide an overview of the known associations between serum cholesterol and CHF in human subjects. In addition, we review the available lines of evidence in animal models and humans predicting both harmful and beneficial effects of statin treatment in CHF. We emphasize the importance of additional research specifically in CHF models and patients.

Coenzyme Q10 protects the aging heart against stress: studies in rats, human tissues, and patients.

Coenzyme Q10 protects the aging heart against stress: studies in rats, human tissues, and patients.

Rosenfeldt FL1, Pepe SLinnane ANagley PRowland MOu RMarasco SLyon WEsmore D.

Ann N Y Acad Sci. 2002 Apr;959:355-9; discussion 463-5.

Abstract

With aging of the population, increasing numbers of elderly patients are presenting for cardiac surgery. However, the results in the elderly are inferior to those in the young. A likely contributing factor is an age-related reduction in cellular energy production in the myocardium during surgery, which is known to induce aerobic and ischemic stress. The lipophilic antioxidant and mitochondrial respiratory chain redox coupler, coenzyme Q10 (CoQ10), has the potential to improve energy production in mitochondria by bypassing defective components in the respiratory chain as well as by reducing the effects of oxidative stress. We hypothesized that CoQ10 pretreatment prior to stress could improve the recovery of the myocardium after stress.

Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension.

Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in isolated systolic hypertension.

Burke BE1, Neuenschwander ROlson RD

South Med J. 2001 Nov;94(11):1112-7.

Abstract

BACKGROUND:

Increasing numbers of the adult population are using alternative or complementary health resources in the treatment of chronic medical conditions. Systemic hypertension affects more than 50 million adults and is one of the most common risk factors for cardiovascular morbidity and mortality. This study evaluates the antihypertensive effectiveness of oral coenzyme Q10 (CoQ), an over-the-counter nutritional supplement, in a cohort of 46 men and 37 women with isolated systolic hypertension.

METHODS:

We conducted a 12-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial with twice daily administration of 60 mg of oral CoQ and determination of plasma CoQ levels before and after the 12 weeks of treatment.

RESULTS:

The mean reduction in systolic blood pressure of the CoQ-treated group was 17.8 +/- 7.3 mm Hg (mean +/- SEM). None of the patients exhibited orthostatic blood pressure changes.

CONCLUSIONS:

Our results suggest CoQ may be safely offered to hypertensive patients as an alternative treatment option.

Hyperhomocysteinemia and Oxidative Stress Time for a Reality Check?

Hyperhomocysteinemia and Oxidative Stress

Time for a Reality Check?

Donald W. Jacobsen

  • Received February 29, 2000.
  • Accepted February 29, 2000.

Oxidative stress due to the production of intracellular and extracellular reactive oxygen species may be a major player in the pathogenesis of cardiovascular and other diseases. Because homocysteine and other thiols have pro-oxidant activity, the oxidant stress hypothesis is frequently invoked to explain the damaging effects of homocysteine on vascular cells and tissues.1 2 However, the underlying mechanisms of homocysteine-induced vascular injury are still largely unknown in subjects with elevated plasma total homocysteine (tHcy) levels. It is now well established that hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for coronary artery disease, cerebrovascular disease, and peripheral vascular occlusive disease,3 4 5 yet the question remains: Is homocysteine causal or merely an innocent marker? Several recent studies suggest that mild hyperhomocysteinemia, either basal or transient after a methionine load, can impair endothelial cell function.6 7 8 9 10 11 Because antioxidants were effective in blocking endothelial dysfunction during transient hyperhomocysteinemia, it was suggested that oxidative stress was involved in the mechanism.12 13 14 Additional support for the oxidative stress hypothesis has come from in vitro studies of cultured endothelial and smooth muscle cells. However, many of these studies used supraphysiological concentrations (1 to 10 mmol/L) of homocysteine under conditions that, in all likelihood, led to the generation of reactive oxygen species in the absence of in vivo antioxidant defense systems.

Homocysteine contains a reactive sulfhydryl group (-SH) and, like most thiols (RSH), can undergo oxidation to the disulfide (RSSR) at physiological pH in the presence of O2: 2 RSH+O2→RSSR+[O2·−]→H2O2

The general reaction is catalyzed by transition metals,15 and a variety of reactive oxygen species can be produced, including superoxide anion radical and hydrogen peroxide.16 17 Examination of the forms of homocysteine in circulation support the concept of thiol oxidation in vivo. Greater than 98% of tHcy in normal (5 to 12 μmol/L) and mildly hyperhomocysteinemic (>12 to 25 μmol/L) plasma is oxidized, consisting of the disulfide dimer homocystine (5% to 10%), the mixed disulfide with cysteine and other thiols (5% to 10%), and mixed disulfides with protein (≥80%). Only in severe hyperhomocysteinemia, in which tHcy ranges from 50 to 500 μmol/L, is there evidence that free, reduced homocysteine composes a substantial portion (up to 20%) of tHcy.18

The daily flux of plasma homocysteine in a healthy 70-kg individual is estimated to be ≈1.3 mmol/d.19 Let us assume that all of the homocysteine entering the circulation is reduced and that it undergoes rapid oxidation to homocystine and mixed disulfides with cysteine and protein. This being the case, ≈0.65 mmol/d of hydrogen peroxide would be generated as a result of homocysteine oxidation, which is equivalent to 92 pmol · min−1 · mL−1 blood in a 70-kg individual (assuming an approximate blood volume of 70 mL/kg). Someone with mild hyperhomocysteinemia (eg, tHcy=20 μmol/L) would generate twice the level of hydrogen peroxide (184 pmol · min−1 · mL−1) under the same set of assumptions. The transient hyperhomocysteinemia observed 4 to 8 hours after methionine loading6 7 8 9 10 11 and 12 hours after consumption of an animal protein meal11 may also contribute to hydrogen peroxide flux. However, the putative “oxidative stress” generated by homocysteine oxidation in mild hyperhomocysteinemia and the transient hyperhomocysteinemia associated with methionine loading pales in comparison with the potential oxidative stress due to cysteine flux.

The concentration of total cysteine in normal plasma is 25 to 30 times higher than that of tHcy, and oxidized forms of cysteine (cystine and mixed disulfides) account for 94% to 95% of total cysteine.20 Generating oxidative stress through the daily flux of cysteine21 would appear to be much greater than that for homocysteine, yet cysteine is not usually considered to be a significant risk factor of cardiovascular disease (however, see Reference 22 ). Moreover, the blood is not without a potent built-in antioxidant defense system that includes low-molecular-weight antioxidants (ascorbate, tocopherols, etc), glutathione peroxidase, superoxide dismutase (SOD), and catalase.

If homocysteine-induced oxidant stress is responsible for vascular injury and dysfunction, it is likely to occur in subjects with classic homocystinuria, an autosomal recessively inherited disorder affecting homocysteine metabolism. The most common form of homocystinuria, affecting from 1:200 000 to 1:50 000 newborns, is due to cystathionine β-synthase (CβS) deficiency. This pyridoxal 5′-phosphate–dependent enzyme diverts homocysteine from the methionine cycle into the transsulfuration pathway. Approximately 50% of the patients with CβS deficiency respond to pyridoxine therapy, resulting in a dramatic decrease in tHcy, in some cases to normal levels.23 Pyridoxine nonresponders are aggressively treated with folic acid, vitamin B12, pyridoxine, betaine, and low-methionine diets, resulting in substantial decreases of tHcy levels. However, normalization of tHcy is rarely achieved in nonresponders, and these individuals do remarkably well with few or no cardiovascular events, in spite of the fact that their tHcy may range from 50 to 100 μmol/L.

In this issue, Wilcken et al24 show that extracellular SOD (EC-SOD), a Cu,Zn isoform of SOD, was highly correlated with tHcy in 21 subjects receiving treatment for homocystinuria. Of the 18 CβS-deficient individuals ranging in age from 8 to 58 years (mean, 30 years) in the study, 12 were pyridoxine-nonresponsive, with tHcy levels >75 μmol/L, yet none had ever suffered a vascular event. In 2 patients with CβS deficiency, it was possible to study the effect of B-complex treatment on tHcy and EC-SOD. There were highly significant reductions in both tHcy and EC-SOD during treatment for hyperhomocysteinemia. The same group had previously shown that low levels of EC-SOD were independently associated with risk and a history of myocardial infarction.25 26 Interestingly, Clarke et al27 found that cytosolic red blood cell Cu,Zn-SOD was higher in obligate heterozygotes for CβS deficiency than in normal subjects, but the difference failed to achieve statistical significance owing to the small number of heterozygous subjects.

If oxidative stress due to hyperhomocysteinemia plays a role in vascular damage, then one might expect that there would be readily detectable oxidant stress markers in the sera from subjects with homocystinuria. However, older studies have been unable to document markers of oxidative stress in sera from subjects with homocystinuria.28 29 30 31 Using a more sensitive indicator of oxidative stress, Voutilainen et al32 measured plasma F2-isoprostanes as an in vivo indicator of lipid peroxidation in 100 male subjects. F2-isoprostanes, which are derived from free radical–mediated lipid peroxidation reactions of arachidonic acid, increased linearly across tHcy quintiles. In a linear regression model, homocysteine had the strongest association with F2-isoprostanes. Perhaps it is now time to reinvestigate the status of oxidative stress markers in homocystinurics and hyperhomocysteinemic subjects with cardiovascular disease by using more sensitive techniques to assess lipid and protein oxidation.33 34

The hyperhomocysteinemic state, whether it be basal or transient due to methionine loading, is a reflection of metabolic events that occur within host cells. Intracellular disposal of homocysteine in the liver occurs by remethylation and transsulfuration pathways. However, the transsulfuration pathway has limited tissue distribution35 and is not expressed in human cardiovascular cells and tissues.36 If homocysteine export fails to keep up with production, intracellular accumulation could become cytotoxic. One mechanism of cytotoxicity might involve the inactivation of the glutathione antioxidant defense system. In this scenario, the injury comes from within, not without, and may involve specific molecular targets. Nishio and Watanabe37 have shown that treatment of rat aorta smooth muscle cells with D,L-homocysteine (0 to 500 μmol/L) decreased glutathione peroxidase activity but increased SOD activity in a dose-dependent manner. Homocysteine had no effect on catalase activity. Furthermore, homocysteine inactivated purified bovine liver glutathione peroxidase, again in a dose-dependent manner. Upchurch et al38 found that 50 to 250 μmol/L D,L-homocysteine inhibited glutathione peroxidase activity in cultured bovine aortic endothelial cells, but they did not obtain evidence for direct inactivation of the enzyme. They did observe that 5.0 mmol/L homocysteine (but not cysteine) decreased steady-state mRNA for glutathione peroxidase by 90%. Using cultured porcine aortic endothelial cells, Lang et al39 showed that 0.03 to 1.0 mmol/L L-homocysteine but not L-cysteine or glutathione stimulated intracellular production of superoxide and induced higher levels of SOD activity. These studies suggest that “oxidative stress” may be generated within vascular cells, but not necessarily as a result of thiol oxidation.

Is homocysteine a mediator or marker of vascular disease? It may be several years before we know. The homocystinurics studied by Wilcken et al, many of whom have high tHcy levels, are an interesting yet perplexing group of subjects. Although this group has remained “event-free,” is there evidence for developing atherosclerosis, and is EC-SOD truly protective in these subjects? The study is provocative and a challenge to those concerned with the mechanism of homocysteine-induced vascular injury.

OXIDATIVE STRESS AND VASCULAR DISEASE

OXIDATIVE STRESS AND VASCULAR DISEASE

Nageswara R. MadamanchiAleksandr VendrovMarschall S. Runge

Abstract

Growing evidence indicates that chronic and acute overproduction of reactive oxygen species (ROS) under pathophysiologic conditions is integral in the development of cardiovascular diseases (CVD). These ROS can be released from nicotinamide adenine dinucleotide (phosphate) oxidase, xanthine oxidase, lipoxygenase, mitochondria, or the uncoupling of nitric oxide synthase in vascular cells. ROS mediate various signaling pathways that underlie vascular inflammation in atherogenesis: from the initiation of fatty streak development through lesion progress to ultimate plaque rupture. Various animal models of oxidative stress support the notion that ROS have a causal role in atherosclerosis and other cardiovascular diseases. Human investigations also support the oxidative stress hypothesis of atherosclerosis. Oxidative stress is the unifying mechanism for many CVD risk factors, which additionally supports its central role in CVD. Despite the demonstrated role of antioxidants in cellular and animal studies, the ineffectiveness of antioxidants in reducing cardiovascular death and morbidity in clinical trials has led many investigators to question the importance of oxidative stress in human atherosclerosis. Others have argued that the prime factor for the mixed outcomes from using antioxidants to prevent CVD may be the lack of specific and sensitive biomarkers by which to assess the oxidative stress phenotypes underlying CVD. A better understanding of the complexity of cellular redox reactions, development of a new class of antioxidants targeted to specific subcellular locales, and the phenotype-genotype linkage analysis for oxidative stress will likely be avenues for future research in this area as we move toward the broader use of pharmacological and regenerative therapies in the treatment and prevention of CVD.

LDL Oxydé et MALADIES CARDIOVASCULAIRES

C’est l’oxydation des LDL qui constitue la premier événement moléculaire initiant moléculaire le processus de la dégénérescence athéromateuse des vaisseaux sanguins.

Prise au piège des LDL dans la paroi des artères , c’est la première étape de l’athérosclérose?

Une augmentation des LDL sériques conduit à leur accumulation dans l’espace sous endothélial.

Transport rapide des LDL dans l’espace sous-endothélial

Transport lent des LDL hors de l’espace sous-endothélial

Accumulation nette des LDL dans l’espace sous-endothélial

Les LDL pris au piège sont exposés aux ROS des cellules endothéliales produisant les LDL oxydés